กลไกการออกฤทธิ์ของอินซูลินและการส่งสัญญาณผ่านตัวรับ

อินซูลินออกฤทธิ์ต่อเซลล์เป้าหมายโดยการจับกับตัวรับอินซูลิน ซึ่งเป็นตัวรับไทโรซีนไคเนสบนผิวเซลล์ การกระตุ้นตัวรับจะเริ่มกระบวนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ ซึ่งในกล้ามเนื้อและไขมัน จะเคลื่อนย้ายตัวขนส่งกลูโคส GLUT4 ไปยังเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อรับกลูโคส และในตับจะยับยั้งการผลิตกลูโคสในขณะที่ส่งเสริมการเก็บสะสม สัญญาณเหล่านี้จะประสานการเปลี่ยนผ่านของร่างกายเข้าสู่สภาวะสร้างเสริม (anabolic) และเก็บสะสมพลังงานหลังมื้ออาหาร

Definition

กลไกการออกฤทธิ์ของอินซูลินคือลำดับของเหตุการณ์ระดับโมเลกุลที่การจับของอินซูลินกับตัวรับไทโรซีนไคเนสบนผิวเซลล์กระตุ้นการส่งสัญญาณภายในเซลล์ โดยหลักคือวิถี IRS-PI3K-Akt เพื่อกระตุ้นการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์และการเก็บสะสม และเพื่อยับยั้งการผลิตกลูโคสในตับ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตัวรับอินซูลินและกิจกรรมไทโรซีนไคเนสของมัน โปรตีนตัวรับอินซูลินซับสเตรต (IRS) สาขา PI3K-Akt ที่ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการออกฤทธิ์ทางเมตาบอลิซึม การเคลื่อนย้าย GLUT4 และการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์ และแนวคิดของภาวะดื้ออินซูลินในฐานะการส่งสัญญาณที่บกพร่อง เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงการศึกษาเกี่ยวกับสรีรวิทยาการส่งสัญญาณปกติและความผิดปกติ โดยไม่มีคำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Core questions

• ตัวรับอินซูลินส่งผ่านการจับของฮอร์โมนไปเป็นสัญญาณภายในเซลล์ได้อย่างไร?
• สาขาหลักของเครือข่ายการส่งสัญญาณอินซูลินมีอะไรบ้าง และแต่ละสาขาทำหน้าที่อะไร?
• การส่งสัญญาณอินซูลินเคลื่อนย้าย GLUT4 ไปยังเยื่อหุ้มเซลล์เพื่ออนุญาตให้มีการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์ได้อย่างไร?
• อินซูลินออกฤทธิ์แตกต่างกันอย่างไรในตับ กล้ามเนื้อ และเนื้อเยื่อไขมัน?
• ภาวะดื้ออินซูลินแสดงถึงอะไรในระดับการส่งสัญญาณ?

Key concepts

• ตัวรับอินซูลิน (ตัวรับไทโรซีนไคเนส)
• โปรตีนตัวรับอินซูลินซับสเตรต (IRS)
• การส่งสัญญาณ PI3K-Akt
• การเคลื่อนย้าย GLUT4
• การสังเคราะห์ไกลโคเจนและการยับยั้งการสร้างกลูโคสใหม่
• วิถีการเจริญเติบโต Ras-MAPK
• ภาวะดื้ออินซูลิน

Key theories

วิถี IRS-PI3K-Akt เป็นแขนเมตาบอลิซึมของการส่งสัญญาณอินซูลิน

การจับของอินซูลินกระตุ้นตัวรับไทโรซีนไคเนส ซึ่งจะเติมหมู่ฟอสเฟตให้โปรตีน IRS; โปรตีนเหล่านี้จะดึงดูด PI3K และกระตุ้น Akt ซึ่งเป็นจุดศูนย์กลางที่ขับเคลื่อนการเคลื่อนย้าย GLUT4 การสังเคราะห์ไกลโคเจน และการยับยั้งการสร้างกลูโคสใหม่ ในขณะที่แขน Ras-MAPK ที่แยกต่างหากทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการออกฤทธิ์ที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโต

Mechanisms

อินซูลินจับกับหน่วยย่อยอัลฟานอกเซลล์ของตัวรับ ซึ่งกระตุ้นไทโรซีนไคเนสภายในเซลล์ของหน่วยย่อยเบตา ซึ่งจะเกิดการเติมหมู่ฟอสเฟตให้ตัวเอง (autophosphorylate) และเติมหมู่ฟอสเฟตให้โปรตีนตัวรับอินซูลินซับสเตรต (IRS) โปรตีน IRS ที่มีหมู่ฟอสเฟตจะดึงดูด PI3K ซึ่งสร้างสัญญาณไขมันที่กระตุ้น Akt (PKB) Akt เป็นตัวขับเคลื่อนการออกฤทธิ์ทางเมตาบอลิซึมของอินซูลิน: การเคลื่อนย้ายถุง GLUT4 ไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ในกล้ามเนื้อและไขมันเพื่ออนุญาตให้มีการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์ การกระตุ้นการสังเคราะห์ไกลโคเจน และการยับยั้งการสร้างกลูโคสใหม่ในตับ สาขา Ras-MAPK ที่ขนานกันทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการส่งเสริมการเจริญเติบโตของฮอร์โมน ภาวะดื้ออินซูลินสะท้อนถึงการส่งสัญญาณที่บกพร่องผ่านเครือข่ายนี้ ซึ่งมักจะเกิดขึ้นในระดับ IRS-PI3K-Akt (Saltiel & Kahn, 2001; Petersen & Shulman, 2018; Shepherd & Kahn, 1999)

Clinical relevance

การส่งสัญญาณอินซูลินที่บกพร่องคือคำจำกัดความระดับโมเลกุลของภาวะดื้ออินซูลิน ซึ่งเป็นลักษณะสำคัญของโรคเบาหวานชนิดที่ 2 โรคอ้วน และภาวะเมตาบอลิกซินโดรม การทำความเข้าใจว่าขั้นตอนใดในกระบวนการส่งสัญญาณที่ได้รับผลกระทบจะช่วยให้นักวิจัยตีความโรคเมตาบอลิซึมและการออกฤทธิ์ของแนวทางการเพิ่มความไวต่ออินซูลินได้ดีขึ้น บทความนี้อธิบายการส่งสัญญาณปกติและความบกพร่องเพื่อการอ้างอิงเชิงการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา (Samuel & Shulman, 2012)

History

ตัวรับอินซูลินได้รับการจำแนกเป็นไทโรซีนไคเนสในทศวรรษ 1980 และโปรตีนอะแดปเตอร์ IRS และกระบวนการ PI3K-Akt ได้รับการกำหนดในช่วงทศวรรษ 1990 ซึ่งเป็นการสร้างแผนที่โมเลกุลของการออกฤทธิ์ของอินซูลิน การรับรู้ว่า GLUT4 เป็นตัวขนส่งกลูโคสที่ตอบสนองต่ออินซูลินได้เชื่อมโยงกระบวนการส่งสัญญาณกับการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์ และงานวิจัยต่อมาได้เชื่อมโยงความบกพร่องในวิถีนี้กับภาวะดื้ออินซูลิน (Shepherd & Kahn, 1999; Saltiel & Kahn, 2001)

Debates

รอยโรคหลักของภาวะดื้ออินซูลินอยู่ที่ใด?

ภาวะดื้ออินซูลินได้รับการระบุว่าเกิดจากการยับยั้งการส่งสัญญาณส่วนต้นที่เกิดจากไขมัน วิถีการอักเสบ ความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย และกลไกอื่นๆ ซึ่งความบกพร่องใดเป็นสาเหตุหลักเทียบกับสาเหตุรอง และความแตกต่างกันอย่างไรในเนื้อเยื่อต่างๆ ยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน

Key figures

• C. Ronald Kahn
• Alan Saltiel
• Gerald Shulman
• Barbara Kahn
• Morris White

Seminal works

• saltiel-kahn-2001
• shepherd-kahn-1999
• petersen-shulman-2018

Frequently asked questions

อินซูลินช่วยให้เซลล์นำกลูโคสเข้าสู่เซลล์ได้อย่างไร?

โดยการกระตุ้นกระบวนการส่งสัญญาณ (จากตัวรับไปยัง IRS ไปยัง PI3K ไปยัง Akt) ซึ่งจะเคลื่อนย้ายตัวขนส่ง GLUT4 ไปยังผิวของเซลล์กล้ามเนื้อและไขมัน ซึ่งเป็นการเปิดช่องทางให้กลูโคสเข้าสู่เซลล์ได้

ภาวะดื้ออินซูลินในระดับโมเลกุลคืออะไร?

คือการตอบสนองของเซลล์ต่ออินซูลินที่ลดลง ซึ่งกระบวนการส่งสัญญาณที่อยู่ถัดจากตัวรับจะส่งสัญญาณได้ไม่ดี ทำให้เนื้อเยื่อเป้าหมายนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์ได้น้อยลง และตับยับยั้งการผลิตกลูโคสได้ไม่ดีเท่าที่ควร