การสังเคราะห์ การหลั่ง และการควบคุมอินซูลิน

อินซูลินเป็นฮอร์โมนหลักที่ช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือด สร้างและหลั่งโดยเบต้าเซลล์ของตับอ่อน โดยสังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกในรูปของสารตั้งต้นคือพรีโปรอินซูลิน จากนั้นจะถูกแปรรูปผ่านโปรอินซูลินไปเป็นอินซูลินที่สมบูรณ์ และเก็บไว้ในแกรนูลหลั่ง เมื่อระดับน้ำตาลในเลือดสูงขึ้น เบต้าเซลล์จะรับรู้ได้ผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึมและหลั่งอินซูลินออกมาในลักษณะสองระยะที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวด โดยมีฮอร์โมนจากลำไส้ช่วยเสริมและระบบประสาทช่วยปรับเปลี่ยน

Definition

การสังเคราะห์และการหลั่งอินซูลินคือกระบวนการที่เบต้าเซลล์ของตับอ่อนผลิตอินซูลินจากสารตั้งต้นและหลั่งเข้าสู่กระแสเลือดเพื่อตอบสนองต่อสัญญาณจากสารอาหาร ฮอร์โมน และระบบประสาท โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเพิ่มขึ้นของระดับน้ำตาลในเลือด

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการสังเคราะห์และการแปรรูปอินซูลิน (พรีโปรอินซูลิน, โปรอินซูลิน, ซี-เปปไทด์, อินซูลินที่สมบูรณ์), กลไกการหลั่งอินซูลินที่กระตุ้นด้วยกลูโคส รวมถึงวิถีการกระตุ้นและวิถีการเสริม, รูปแบบการหลั่งแบบสองระยะ, และตัวควบคุมการหลั่งทั้งทางฮอร์โมนและระบบประสาท เช่น อินครีติน เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเพื่อการศึกษาเกี่ยวกับสรีรวิทยาปกติของเบต้าเซลล์ และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกหรือการให้ยา

Core questions

• อินซูลินถูกสังเคราะห์และแปรรูปจากพรีโปรอินซูลินไปเป็นฮอร์โมนที่สมบูรณ์ได้อย่างไร?
• เบต้าเซลล์รับรู้กลูโคสและเปลี่ยนสัญญาณนั้นไปเป็นการหลั่งอินซูลินได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างวิถีการกระตุ้นและวิถีการเสริมของการหลั่ง?
• ทำไมการหลั่งอินซูลินจึงเป็นแบบสองระยะ และรูปแบบนั้นสะท้อนถึงอะไร?
• ฮอร์โมนอินครีตินและระบบประสาทปรับเปลี่ยนการหลั่งอินซูลินได้อย่างไร?

Key concepts

• พรีโปรอินซูลินและโปรอินซูลิน
• ซี-เปปไทด์
• ช่องโพแทสเซียมที่ไวต่อ ATP
• การหลั่งอินซูลินที่กระตุ้นด้วยกลูโคส
• วิถีการกระตุ้นและวิถีการเสริม
• การหลั่งอินซูลินแบบสองระยะ
• ผลของอินครีติน (GLP-1, GIP)

Key theories

วิถีการกระตุ้นและวิถีการเสริมของการหลั่งอินซูลินที่กระตุ้นด้วยกลูโคส

เมแทบอลิซึมของกลูโคสจะเพิ่มสัดส่วน ATP/ADP ในเบต้าเซลล์ ทำให้ช่องโพแทสเซียมที่ไวต่อ ATP ปิดลง เกิดการดีโพลาไรซ์ของเซลล์ และเปิดช่องแคลเซียมที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า (วิถีการกระตุ้น) จากนั้นวิถีการเสริมที่ขนานกันจะช่วยเพิ่มการหลั่งสำหรับสัญญาณแคลเซียมที่กำหนด ซึ่งทั้งหมดนี้จะกำหนดขนาดและช่วงเวลาของการหลั่งอินซูลิน

Mechanisms

อินซูลินถูกสังเคราะห์เป็นพรีโปรอินซูลิน จากนั้นถูกตัดเป็นโปรอินซูลินในร่างแหเอนโดพลาซึม และถูกแปรรูปในแกรนูลหลั่งเป็นอินซูลินที่สมบูรณ์พร้อมกับซี-เปปไทด์ ซึ่งจะถูกหลั่งออกมาพร้อมกัน กลูโคสที่เข้าสู่เบต้าเซลล์จะถูกเมแทบอไลซ์ ทำให้สัดส่วน ATP/ADP เพิ่มขึ้น ซึ่งจะปิดช่องโพแทสเซียมที่ไวต่อ ATP ทำให้เยื่อหุ้มเซลล์เกิดการดีโพลาไรซ์ และเปิดช่องแคลเซียมที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า การไหลเข้าของแคลเซียมที่เกิดขึ้นจะกระตุ้นการคายแกรนูล วิถีการเสริม (เมแทบอลิซึม) ที่ขนานกันจะช่วยเพิ่มการตอบสนองการหลั่งสำหรับสัญญาณแคลเซียมที่กำหนด การหลั่งเป็นแบบสองระยะ โดยมีระยะแรกที่รวดเร็วจากกลุ่มแกรนูลที่พร้อมหลั่ง ตามด้วยระยะที่สองที่ยั่งยืน ฮอร์โมนอินครีติน เช่น GLP-1 และ GIP ซึ่งหลั่งจากลำไส้หลังรับประทานอาหาร จะช่วยเสริมการหลั่งที่ขึ้นกับกลูโคส (Henquin, 2000, 2009; Holst, 2007)

Clinical relevance

ความบกพร่องในการหลั่งอินซูลินเป็นหัวใจสำคัญของโรคเบาหวาน: การหลั่งระยะแรกที่บกพร่องหรือสูญเสียไป และภาวะเบต้าเซลล์ล้มเหลวที่ดำเนินไปเรื่อยๆ เป็นลักษณะเฉพาะของโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ในขณะที่การทำลายเบต้าเซลล์ด้วยภูมิคุ้มกันตนเองเป็นสาเหตุของโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ซี-เปปไทด์ถูกใช้เป็นเครื่องหมายของการผลิตอินซูลินภายในร่างกาย และวิถีอินครีตินเป็นจุดสนใจหลักของการวิจัยเมแทบอลิซึม ข้อมูลนี้อธิบายสรีรวิทยาการหลั่งปกติและพื้นฐานของความล้มเหลวเพื่อการอ้างอิงทางการศึกษา ไม่ใช่เพื่อการวินิจฉัยหรือการรักษา (Prentki & Nolan, 2006; Poitout & Robertson, 2008)

History

หลังจากการแยกอินซูลินได้สำเร็จในช่วงทศวรรษ 1920 สารตั้งต้นของอินซูลินคือโปรอินซูลินถูกค้นพบในช่วงทศวรรษ 1960 ซึ่งช่วยให้เข้าใจถึงวิธีการแปรรูปฮอร์โมนและการเกิดซี-เปปไทด์ กลไกการรับรู้กลูโคสผ่านช่องโพแทสเซียมที่ไวต่อ ATP ได้รับการยืนยันในช่วงทศวรรษ 1980 และความแตกต่างระหว่างวิถีการกระตุ้นและวิถีการเสริมได้รับการจัดระเบียบอย่างเป็นทางการประมาณปี 2000 ซึ่งช่วยปรับปรุงแบบจำลองการหลั่งอินซูลินที่กระตุ้นด้วยกลูโคส (Henquin, 2000)

Debates

อะไรคือสาเหตุของการสูญเสียการหลั่งอินซูลินที่ดำเนินไปเรื่อยๆ ในโรคเบาหวานชนิดที่ 2?

การสัมผัสกับกลูโคสและไขมันส่วนเกินเรื้อรัง (ภาวะกลูโคไลโปท็อกซิกซิตี), ความเครียดของร่างแหเอนโดพลาซึม และการทำลายอื่นๆ ล้วนถูกเสนอว่าเป็นสาเหตุของภาวะเบต้าเซลล์ล้มเหลวในการหลั่ง อย่างไรก็ตาม การมีส่วนร่วมสัมพัทธ์และความสามารถในการย้อนกลับของกลไกเหล่านี้ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่

Key figures

• Jean-Claude Henquin
• Jens Juul Holst
• Marc Prentki
• R. Paul Robertson

Seminal works

• henquin-2000
• henquin-2009
• holst-2007

Frequently asked questions

ซี-เปปไทด์คืออะไร และมีความสำคัญอย่างไร?

ซี-เปปไทด์คือส่วนที่ถูกตัดออกจากโปรอินซูลินเมื่อมีการสร้างอินซูลินที่สมบูรณ์ เนื่องจากซี-เปปไทด์ถูกหลั่งออกมาในปริมาณที่เท่ากันกับอินซูลิน จึงใช้เป็นเครื่องหมายบ่งชี้ปริมาณอินซูลินที่เบต้าเซลล์ของบุคคลนั้นผลิตขึ้นเอง

ทำไมอินซูลินจึงถูกหลั่งออกมาเป็นสองระยะ?

ระยะแรกที่รวดเร็วในตอนต้นสะท้อนถึงการหลั่งของกลุ่มแกรนูลอินซูลินที่พร้อมใช้งาน ตามด้วยระยะที่สองที่ยั่งยืนเมื่อมีการระดมแกรนูลเพิ่มขึ้น การสูญเสียระยะแรกเป็นสัญญาณเริ่มต้นของการทำงานผิดปกติของเบต้าเซลล์