ภาวะพร่องเอนไซม์จากพันธุกรรม

ภาวะพร่องเอนไซม์จากพันธุกรรมเป็นความผิดปกติที่ถ่ายทอดได้ ซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ที่ลดทอนหรือกำจัดกิจกรรมของเอนไซม์จำเพาะ เนื่องจากเอนไซม์แต่ละชนิดโดยปกติจะเร่งปฏิกิริยาในขั้นตอนที่กำหนดในการเผาผลาญ การพร่องเอนไซม์จึงรบกวนวิถีนั้น และความผิดปกติทางชีวเคมีที่เกิดขึ้นจะทำให้เกิดลักษณะทางคลินิก ภาวะเหล่านี้ซึ่งในอดีตเรียกว่าความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญ (inborn errors of metabolism) ถือเป็นประเภทที่ใหญ่ที่สุดของโรคที่เกี่ยวข้องกับเอนไซม์

Definition

ภาวะพร่องเอนไซม์จากพันธุกรรมคือความผิดปกติทางพันธุกรรมที่เกิดจากการกลายพันธุ์ที่ลดทอนหรือกำจัดกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์จำเพาะ ซึ่งจะไปขัดขวางหรือทำให้ปฏิกิริยาการเผาผลาญที่เอนไซม์นั้นทำหน้าที่ตามปกติบกพร่องไป

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการถ่ายทอดทางพันธุกรรม พื้นฐานทางชีวเคมี และประเภททางคลินิกของภาวะพร่องเอนไซม์จากพันธุกรรม รวมถึงความผิดปกติของกรดอะมิโน เช่น ฟีนิลคีโตนูเรีย (phenylketonuria) และโรคที่เกิดจากการสะสมในไลโซโซม เช่น โรคโกเชอร์ (Gaucher disease) โดยจะพิจารณาภาวะเหล่านี้ในฐานะกลุ่มของหน่วยงานทางคลินิก-ชีวเคมี และอธิบายหลักการวินิจฉัยและพยาธิกำเนิด แทนที่จะเป็นการจัดการรายบุคคล

Core questions

• เอนไซม์ที่บกพร่องทำหน้าที่ในวิถีการเผาผลาญใด และอะไรจะถูกขัดขวางเมื่อเอนไซม์นั้นทำงานล้มเหลว?
• รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม (ส่วนใหญ่มักเป็นแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ) มีผลต่อการเกิดโรคอย่างไร?
• กิจกรรมของเอนไซม์ที่เหลืออยู่สัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคอย่างไร?
• ภาวะพร่องเอนไซม์เหล่านี้ถูกตรวจพบได้อย่างไรโดยการคัดกรองทารกแรกเกิดและการตรวจทางชีวเคมี?

Key concepts

• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ
• กิจกรรมของเอนไซม์ที่เหลืออยู่
• การคัดกรองทารกแรกเกิด
• ฟีนิลคีโตนูเรีย
• โรคที่เกิดจากการสะสมในไลโซโซม
• ภาวะพาหะและความเป็นเฮเทอโรไซกัส
• ลักษณะทางชีวเคมี

Mechanisms

การกลายพันธุ์แบบสูญเสียการทำงาน (loss-of-function mutation) จะลดปริมาณหรือความสามารถในการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์ เนื่องจากภาวะพร่องเอนไซม์จากพันธุกรรมส่วนใหญ่เป็นแบบยีนด้อย (recessive) แอลลีลที่ทำงานได้เพียงตัวเดียวมักจะเพียงพอต่อการมีสุขภาพดี และโรคจะปรากฏขึ้นเมื่อแอลลีลทั้งสองได้รับผลกระทบ ปริมาณกิจกรรมที่เหลืออยู่มักจะสัมพันธ์กับความรุนแรง: การสูญเสียเกือบทั้งหมดมักจะทำให้เกิดโรคที่รุนแรงและเกิดขึ้นเร็ว ในขณะที่กิจกรรมบางส่วนอาจทำให้เกิดรูปแบบที่รุนแรงน้อยกว่าหรือเกิดขึ้นช้ากว่า ในภาวะฟีนิลคีโตนูเรีย การพร่องเอนไซม์ฟีนิลอะลานีนไฮดรอกซิเลส (phenylalanine hydroxylase) ทำให้ฟีนิลอะลานีนสะสม ในโรคโกเชอร์ การพร่องเอนไซม์กลูโคเซเรโบรซิเดส (glucocerebrosidase) นำไปสู่การสะสมของกลูโคซิลเซราไมด์ (glucosylceramide) ในไลโซโซมของมาโครฟาจ

Clinical relevance

ภาวะพร่องเอนไซม์จากพันธุกรรมมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อชีวเคมีคลินิก โปรแกรมคัดกรองทารกแรกเกิด และการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม เนื้อหานี้จะอธิบายตรรกะทางชีวเคมีที่เชื่อมโยงเอนไซม์ที่บกพร่องกับการแสดงออกทางคลินิก โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่ได้ให้เกณฑ์การวินิจฉัย ปริมาณยา หรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ภาวะพร่องเอนไซม์แต่ละชนิดนั้นหายาก แต่โดยรวมแล้วเป็นสาเหตุสำคัญของโรคทางพันธุกรรม และหลายชนิดเป็นเป้าหมายของการคัดกรองทารกแรกเกิดในประชากร ฟีนิลคีโตนูเรียและโรคโกเชอร์เป็นตัวอย่างที่พบบ่อยกว่า ความสำคัญโดยรวมของความผิดปกติแบบเมนเดล (Mendelian disorders) ดังกล่าวได้รับการเน้นย้ำในการทบทวนวรรณกรรมในสาขานี้

History

แนวคิดนี้มีมาตั้งแต่คำอธิบายของ Garrod ในปี 1908 เกี่ยวกับความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญ (inborn errors of metabolism) ในฐานะขั้นตอนของเอนไซม์ที่ถูกขัดขวางซึ่งถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย งานวิจัยทางชีวเคมีในภายหลังได้ระบุเอนไซม์ที่บกพร่องจำเพาะซึ่งอยู่เบื้องหลังความผิดปกติ เช่น ฟีนิลคีโตนูเรียและโรคที่เกิดจากการสะสมในไลโซโซม และการคัดกรองทารกแรกเกิดได้เปลี่ยนหลายภาวะเหล่านี้ให้เป็นภาวะที่สามารถตรวจพบได้ตั้งแต่เนิ่นๆ

Key figures

• Archibald Garrod
• Charles Scriver
• Gregory Grabowski
• Nenad Blau

Seminal works

• garrod-1908
• platt-2018
• grabowski-2008

Frequently asked questions

เหตุใดภาวะพร่องเอนไซม์จากพันธุกรรมส่วนใหญ่จึงเป็นแบบยีนด้อย?

เนื่องจากแอลลีลปกติเพียงตัวเดียวมักจะสร้างเอนไซม์ที่ทำงานได้เพียงพอต่อการมีสุขภาพดี โรคจึงมักจะปรากฏขึ้นเมื่อยีนทั้งสองสำเนาได้รับผลกระทบเท่านั้น

ปริมาณกิจกรรมของเอนไซม์ที่เหลืออยู่มีความสำคัญหรือไม่?

ใช่ กิจกรรมที่เหลืออยู่มากขึ้นมักจะสอดคล้องกับโรคที่รุนแรงน้อยกว่าหรือเกิดขึ้นช้ากว่า ในขณะที่การสูญเสียเกือบทั้งหมดมักจะทำให้เกิดอาการที่รุนแรงกว่า