การบำบัดและทดแทนเอนไซม์

การบำบัดและทดแทนเอนไซม์ประกอบด้วยกลยุทธ์ที่จัดการกับความผิดปกติจากการขาดเอนไซม์โดยการฟื้นฟูหรือชดเชยการทำงานของตัวเร่งปฏิกิริยาที่ขาดหายไป วิธีที่ได้รับการยอมรับมากที่สุดคือการบำบัดทดแทนเอนไซม์ ซึ่งมีการให้เอนไซม์ลูกผสมในรูปแบบที่ขาดหายไปเพื่อทำหน้าที่ทางชีวเคมีแทน โดยประสบความสำเร็จครั้งแรกในโรค Gaucher

Definition

การบำบัดทดแทนเอนไซม์คือการให้เอนไซม์จากภายนอก ซึ่งโดยปกติเป็นเอนไซม์ลูกผสม เพื่อให้การทำงานของตัวเร่งปฏิกิริยาที่ขาดหายไปเนื่องจากความบกพร่องของเอนไซม์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม; หัวข้อที่กว้างกว่าของการบำบัดด้วยเอนไซม์ยังรวมถึงกลยุทธ์ที่เพิ่มกิจกรรมที่เหลืออยู่หรือลดสารตั้งต้นที่เอนไซม์จะประมวลผลตามปกติ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเหตุผลและแนวทางหลักของการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่เอนไซม์สำหรับความบกพร่องของเอนไซม์แต่กำเนิด: การบำบัดทดแทนเอนไซม์, กลยุทธ์การเพิ่มประสิทธิภาพเอนไซม์และการลดสารตั้งต้น, และข้อจำกัดที่ทราบ เช่น การนำส่งไปยังระบบประสาทส่วนกลาง หัวข้อนี้จัดทำขึ้นเพื่อเป็นภาพรวมทางชีวเคมีและการแปลผล และไม่มีข้อมูลการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• เอนไซม์ที่ให้สามารถนำส่งไปยังเซลล์และส่วนที่ต้องการได้อย่างไร?
• เหตุใดการทดแทนเอนไซม์จึงประสบความสำเร็จมากที่สุดสำหรับโรคไลโซโซมอลสตอเรจ?
• อะไรคือข้อจำกัดของแนวทางนี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับโรคที่ส่งผลกระทบต่อระบบประสาทส่วนกลาง?
• การทดแทนเอนไซม์ การเพิ่มประสิทธิภาพเอนไซม์ และการลดสารตั้งต้นแตกต่างกันอย่างไรในกลไก?

Key concepts

• การบำบัดทดแทนเอนไซม์
• เอนไซม์ลูกผสม
• การกำหนดเป้าหมายตัวรับบนผิวเซลล์
• การดูดซึมแมนโนสและแมนโนส-6-ฟอสเฟต
• การบำบัดลดสารตั้งต้น
• ฟาร์มาโคโลจิคัล แชปเปอโรน (การเพิ่มประสิทธิภาพเอนไซม์)
• กำแพงเลือดและสมองเป็นอุปสรรคในการนำส่ง

Mechanisms

ในการบำบัดทดแทนเอนไซม์ เอนไซม์ลูกผสมจะถูกฉีดเข้าและถูกเซลล์ดูดซึมผ่านตัวรับบนผิวเซลล์ ซึ่งมักเป็นตัวรับที่จำแนกคาร์โบไฮเดรตที่นำเอนไซม์ไปยังไลโซโซมซึ่งเป็นที่ต้องการกิจกรรมที่ขาดหายไป; กลูโคเซเรโบรซิเดสที่มุ่งเป้าไปที่มาโครฟาจซึ่งใช้ในโรค Gaucher เป็นตัวอย่างต้นแบบ กลยุทธ์เสริมทำงานแตกต่างกัน: การบำบัดลดสารตั้งต้นจะลดการผลิตสารตั้งต้นเพื่อให้เอนไซม์ที่เหลืออยู่สามารถรับมือได้ และแนวทางการเพิ่มประสิทธิภาพเอนไซม์ (chaperone) จะทำให้เอนไซม์ที่พับผิดรูปแต่ยังทำงานได้บางส่วนมีความเสถียรเพื่อเพิ่มกิจกรรมของมัน ข้อจำกัดหลักคือการนำส่ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งการข้ามกำแพงเลือดและสมอง ซึ่งจำกัดประสิทธิภาพในความผิดปกติที่มีการเกี่ยวข้องกับระบบประสาทส่วนกลางอย่างเด่นชัด

Clinical relevance

แนวทางเหล่านี้ได้เปลี่ยนแปลงโอกาสของความผิดปกติจากการขาดเอนไซม์หลายอย่างที่ไม่สามารถรักษาได้ในอดีต และแสดงให้เห็นว่าความเข้าใจในความบกพร่องของเอนไซม์นำไปสู่การบำบัดที่มีเหตุผลได้อย่างไร บทความนี้อธิบายหลักการและประวัติของการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่เอนไซม์เพื่อการอ้างอิงและการศึกษา; ไม่ได้ให้ข้อมูลการให้ยา คุณสมบัติ หรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

History

สาขาวิชานี้เริ่มต้นจากการแสดงให้เห็นว่ากลูโคเซเรโบรซิเดสที่มุ่งเป้าไปที่มาโครฟาจที่ฉีดเข้าสามารถรักษาโรค Gaucher ได้ ซึ่งรายงานในปี 1991 หลังจากหลายปีของการทำงานเกี่ยวกับการกำหนดเป้าหมายเอนไซม์ จากนั้นมีการสังเคราะห์บทเรียนจากความผิดปกติของไลโซโซม รวมถึงความสำคัญของการดูดซึมผ่านตัวรับ และความยากลำบากที่ยังคงมีอยู่ในการรักษาโรคระบบประสาทส่วนกลาง และแนวทางนี้ได้ขยายไปยังภาวะขาดเอนไซม์เพิ่มเติม

Debates

การบำบัดด้วยเอนไซม์จะเข้าถึงระบบประสาทส่วนกลางได้อย่างไร?

เอนไซม์ที่ฉีดเข้าส่วนใหญ่ถูกกีดกันออกจากสมองโดยกำแพงเลือดและสมอง ดังนั้นความผิดปกติที่มีการเกี่ยวข้องกับระบบประสาทอย่างเด่นชัดจึงตอบสนองต่อการทดแทนเอนไซม์แบบดั้งเดิมได้ไม่ดี; แนวทางในการเอาชนะปัญหานี้ยังคงเป็นพื้นที่ของการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่

Key figures

• Roscoe Brady
• Norman Barton
• Robert Desnick
• Elizabeth Neufeld

Seminal works

• barton-1991
• desnick-2002
• brady-2006

Frequently asked questions

โรคแรกที่ได้รับการรักษาด้วยการบำบัดทดแทนเอนไซม์คืออะไร?

โรค Gaucher; การแสดงให้เห็นในปี 1991 ว่ากลูโคเซเรโบรซิเดสที่มุ่งเป้าไปที่มาโครฟาจสามารถทดแทนเอนไซม์ที่ขาดหายไปได้เป็นการสร้างแนวทางนี้ขึ้นมา

เหตุใดการทดแทนเอนไซม์จึงมีประสิทธิภาพน้อยลงสำหรับการเกี่ยวข้องกับสมอง?

เอนไซม์ที่ฉีดเข้าส่วนใหญ่ถูกกีดกันออกจากระบบประสาทส่วนกลางโดยกำแพงเลือดและสมอง ดังนั้นความผิดปกติที่มีลักษณะทางระบบประสาทที่สำคัญจึงตอบสนองต่อการทดแทนเอนไซม์ทางหลอดเลือดดำมาตรฐานได้ไม่ดี