ภาวะพร่องเอนไซม์และการสะสมของสารตั้งต้น

เมื่อเอนไซม์ที่ปกติจะใช้สารตั้งต้นเกิดภาวะพร่อง สารตั้งต้นจะสะสมอยู่เหนือจุดที่ถูกปิดกั้น ในขณะที่ผลิตภัณฑ์จะขาดแคลนลงไป การเปลี่ยนแปลงอย่างง่ายนี้ซึ่งเป็นผลมาจากการปิดกั้นการเผาผลาญอาหาร และได้รับการยอมรับตั้งแต่แนวคิดดั้งเดิมของ Garrod เกี่ยวกับความผิดปกติแต่กำเนิด เป็นพื้นฐานของพยาธิสภาพส่วนใหญ่ของโรคที่เกิดจากภาวะพร่องเอนไซม์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มโรคไลโซโซมอล สตอเรจ (lysosomal storage diseases)

Definition

การสะสมของสารตั้งต้นคือการเพิ่มขึ้นของโมเลกุลที่อยู่เหนือเอนไซม์ที่พร่องไป ซึ่งเกิดขึ้นเนื่องจากปฏิกิริยาที่ปกติจะใช้สารตั้งต้นนั้นดำเนินไปช้าเกินไปหรือไม่เกิดขึ้นเลย โดยทั่วไปมักจะมาพร้อมกับการขาดแคลนผลิตภัณฑ์ของปฏิกิริยานั้น

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตรรกะทางชีวเคมีของการปิดกั้นการเผาผลาญอาหาร: การสะสมของสารตั้งต้น, การขาดแคลนผลิตภัณฑ์, การเบี่ยงเบนเข้าสู่เส้นทางสำรอง, และผลกระทบต่อเซลล์จากการสะสมที่เพิ่มขึ้น โดยเน้นที่โรคไลโซโซมอล สตอเรจ (lysosomal storage diseases) ในฐานะตัวอย่างที่ชัดเจนที่สุดของการสะสมสารตั้งต้น โดยนำเสนอในเชิงกลไกมากกว่าคำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• อะไรเป็นตัวกำหนดว่าโรคส่วนใหญ่เกิดจากการสะสมของสารตั้งต้นหรือจากการขาดแคลนผลิตภัณฑ์?
• การสะสมของโมเลกุลขนาดใหญ่ที่ไม่ถูกย่อยสลายในไลโซโซมที่เพิ่มขึ้นทำลายเซลล์ได้อย่างไร?
• กระบวนการของเซลล์รองใดบ้างที่ตามมาจากการสะสมของสารตั้งต้นหลัก?
• เหตุใดสารตั้งต้นที่สะสมบางชนิดจึงเป็นพิษ ในขณะที่บางชนิดค่อนข้างเฉื่อย?

Key concepts

• การปิดกั้นการเผาผลาญอาหาร
• การสะสมของสารตั้งต้น
• การขาดแคลนผลิตภัณฑ์
• การสะสมในไลโซโซม
• การสะสมรองของเมแทบอไลต์
• เมแทบอไลต์ตัวกลางที่เป็นพิษ
• ความจำเพาะของเนื้อเยื่อในการสะสม

Mechanisms

เอนไซม์ที่พร่องไปจะสร้างคอขวดในวิถีการเผาผลาญอาหาร ความเข้มข้นของสารตั้งต้นโดยตรงจะเพิ่มขึ้น ผลิตภัณฑ์จะลดลง และสารตั้งต้นส่วนเกินอาจถูกเปลี่ยนเส้นทางเข้าสู่วิถีรองที่ให้เมแทบอไลต์ที่ผิดปกติหรือเป็นพิษ ไม่ว่าจะเป็นสารตั้งต้นที่สะสม ผลิตภัณฑ์ที่ขาดหายไป หรือผลพลอยได้ที่เป็นพิษ ล้วนสามารถขับเคลื่อนให้เกิดโรคได้ ในโรคไลโซโซมอล สตอเรจ (lysosomal storage diseases) การพร่องของเอนไซม์ย่อยสลายทำให้โมเลกุลขนาดใหญ่ที่ไม่ถูกย่อยสลายสะสมอยู่ภายในไลโซโซม การสะสมหลักนี้จะกระตุ้นให้เกิดความผิดปกติรองตามมาเป็นลูกโซ่ รวมถึงการสะสมของเมแทบอไลต์รอง และการทำงานที่บกพร่องของการขนส่งภายในเซลล์ การส่งสัญญาณ และการกินตัวเอง (autophagy) เซลล์และเนื้อเยื่อที่ได้รับผลกระทบมากที่สุดมักจะเป็นเซลล์ที่ปกติจะประมวลผลสารตั้งต้นที่เกี่ยวข้องในปริมาณมากที่สุด เช่น การสะสมในมาโครฟาจในโรคเกาเชอร์ (Gaucher disease)

Clinical relevance

กรอบแนวคิดของการสะสมเทียบกับการขาดแคลนอธิบายว่าเหตุใดความผิดปกติของเอนไซม์ที่แตกต่างกันจึงส่งผลกระทบต่ออวัยวะที่แตกต่างกัน และเหตุใดการวัดสารตั้งต้นที่สะสมจึงสามารถช่วยในการวินิจฉัยได้ บทความนี้อธิบายกลไกเหล่านี้เพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ได้ให้เกณฑ์การวินิจฉัยหรือคำแนะนำในการรักษา

History

รายงานของ Garrod ในปี 1908 ได้อธิบายความผิดปกติแต่กำเนิดว่าเป็นขั้นตอนการเผาผลาญที่ถูกปิดกั้นโดยมีการสะสมของสารตัวกลาง โรคไลโซโซมอล สตอเรจ (lysosomal storage diseases) ซึ่งได้รับการจำแนกตลอดศตวรรษที่ 20 ได้แสดงให้เห็นหลักการนี้อย่างชัดเจนที่สุด และงานด้านชีววิทยาของเซลล์ในภายหลังได้แสดงให้เห็นว่าการสะสมหลักก่อให้เกิดความผิดปกติของเซลล์รองในวงกว้างมากขึ้น แทนที่จะทำงานแยกกัน

Debates

โรคเกิดจากการสะสมของสารตั้งต้นหรือจากการทำงานผิดปกติของเซลล์รองมากกว่ากัน?

แม้ว่าการสะสมของสารตั้งต้นหลักจะเป็นตัวกำหนดโรคไลโซโซมอล สตอเรจ (lysosomal storage diseases) แต่หลักฐานทางชีววิทยาของเซลล์บ่งชี้ว่าความผิดปกติรองในการขนส่ง การส่งสัญญาณ และการกินตัวเอง (autophagy) มีส่วนสำคัญต่อพยาธิสภาพ และบทบาทสัมพัทธ์จะแตกต่างกันไปตามความผิดปกติ

Key figures

• Archibald Garrod
• Anthony Futerman
• Frances Platt
• Elizabeth Neufeld

Seminal works

• garrod-1908
• futerman-2004
• platt-2018

Frequently asked questions

โรคเกิดจากสารตั้งต้นมากเกินไปหรือผลิตภัณฑ์น้อยเกินไป?

อาจเกิดได้จากทั้งสองอย่าง หรือจากผลพลอยได้ที่เป็นพิษ ในโรคไลโซโซมอล สตอเรจ (lysosomal storage diseases) ปัญหาหลักคือการสะสมของสารตั้งต้นที่ไม่ถูกย่อยสลาย แต่ในวิถีอื่น ๆ การขาดผลิตภัณฑ์หรือสารตัวกลางที่เป็นพิษที่ถูกเปลี่ยนเส้นทางเป็นตัวขับเคลื่อนหลัก

เหตุใดโรคสะสมจึงส่งผลกระทบต่อเนื้อเยื่อบางชนิด?

การสะสมมักจะรุนแรงที่สุดในเซลล์ที่ปกติจะจัดการกับสารตั้งต้นที่เกี่ยวข้องในปริมาณมากที่สุด เช่น มาโครฟาจในโรคเกาเชอร์ (Gaucher disease) ดังนั้นการพร่องเอนไซม์ที่แตกต่างกันจึงส่งผลกระทบต่ออวัยวะที่แตกต่างกัน