ความบกพร่องของเอนไซม์และโรค

ความบกพร่องของเอนไซม์และโรคเป็นสาขาหนึ่งของเอนไซม์วิทยาที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของกิจกรรมของเอนไซม์ที่ก่อให้เกิดความเจ็บป่วยในมนุษย์ ความผิดปกติส่วนใหญ่เป็นภาวะที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยว ซึ่งการกลายพันธุ์จะลดลง ยกเลิก หรือเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์เฉพาะตัว ส่งผลกระทบต่อวิถีเมแทบอลิซึมที่เอนไซม์นั้นทำงานอยู่ แนวคิดของ Archibald Garrod ในปี 1908 เรื่องความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญ (inborn errors of metabolism) ได้ก่อตั้งสาขาวิชานี้ขึ้นโดยเชื่อมโยงโรคทางพันธุกรรมเข้ากับขั้นตอนของเอนไซม์ที่ถูกปิดกั้น

Definition

ความบกพร่องของเอนไซม์และโรคหมายถึงการศึกษาภาวะทางพยาธิวิทยาที่เกิดขึ้นเมื่อกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์หนึ่งตัวหรือมากกว่านั้นสูญเสียไป ลดลง หรือเปลี่ยนแปลงไปอย่างผิดปกติ ซึ่งส่วนใหญ่มักเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในยีนที่เกี่ยวข้อง

Scope

สาขาวิชานี้สำรวจวิธีการหลักที่เอนไซม์ก่อให้เกิดโรค: การขาดเอนไซม์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม, การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เป็นสาเหตุของการทำงานผิดปกติของเอนไซม์, การสะสมของสารตั้งต้นและการขาดผลิตภัณฑ์ที่ตามมาจากการปิดกั้นวิถี, สถานการณ์ที่พบน้อยกว่าที่การกลายพันธุ์ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นผิดปกติของกิจกรรมของเอนไซม์, และกลยุทธ์การรักษา (โดยเฉพาะการบำบัดด้วยการทดแทนเอนไซม์) ที่จัดการกับภาวะเหล่านี้ โดยนำเสนอในฐานะหัวข้อทางชีวเคมีและเวชศาสตร์โมเลกุลมากกว่าคู่มือการจัดการทางคลินิก

Sub-topics

• ภาวะพร่องเอนไซม์และการสะสมของสารตั้งต้น
• เอนไซม์ที่เพิ่มการทำงาน (Enzyme Gain-of-Function)
• การบำบัดและทดแทนเอนไซม์
• พื้นฐานทางพันธุกรรมของการทำงานผิดปกติของเอนไซม์
• ภาวะพร่องเอนไซม์จากพันธุกรรม

Core questions

• การกลายพันธุ์เปลี่ยนไปเป็นการลดลงหรือการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ได้อย่างไร?
• ผลกระทบที่ตามมา (การสะสมของสารตั้งต้น, การขาดผลิตภัณฑ์, สารเมแทบอไลต์ที่เป็นพิษ) ที่เกิดจากขั้นตอนของเอนไซม์ที่ถูกปิดกั้นคืออะไร?
• เหตุใดจีโนไทป์และฟีโนไทป์ทางคลินิกจึงมีความสัมพันธ์กันไม่สมบูรณ์ในโรคเอนไซม์หลายชนิด?
• เอนไซม์ก่อให้เกิดโรคจากการสูญเสียการทำงานเทียบกับการเพิ่มขึ้นของการทำงานเมื่อใด?
• จะสามารถฟื้นฟูหรือหลีกเลี่ยงกิจกรรมของเอนไซม์ที่บกพร่องทางการรักษาได้อย่างไร?

Key concepts

• ความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญ
• การกลายพันธุ์แบบสูญเสียการทำงานเทียบกับการกลายพันธุ์แบบเพิ่มการทำงาน
• การสะสมของสารตั้งต้นและการขาดผลิตภัณฑ์
• ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์
• กิจกรรมของเอนไซม์ที่เหลืออยู่
• การบำบัดด้วยการทดแทนเอนไซม์
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อยบนโครโมโซมร่างกาย

Mechanisms

การกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์สามารถลดปริมาณเอนไซม์ที่สร้างขึ้น ทำให้โปรตีนไม่เสถียรหรือพับตัวผิดรูป หรือทำให้ตำแหน่งเร่งปฏิกิริยาบกพร่อง ส่งผลให้ปฏิกิริยาที่เอนไซม์นั้นทำตามปกติเกิดขึ้นช้าเกินไปหรือไม่เกิดขึ้นเลย ผลทางชีวเคมีขึ้นอยู่กับบทบาทของเอนไซม์: สารตั้งต้นที่อยู่เหนือกั้นจะสะสม ผลิตภัณฑ์ที่อยู่ถัดไปจะขาดแคลน และวิถีทางเลือกหรือวิถีรองอาจสร้างสารเมแทบอไลต์ที่เป็นพิษ ในโรคที่เกิดจากการสะสมในไลโซโซม (lysosomal storage diseases) การขาดเอนไซม์ที่ย่อยสลายนำไปสู่การสะสมของโมเลกุลขนาดใหญ่ที่ไม่ถูกย่อยสลายภายในเซลล์อย่างต่อเนื่อง และก่อให้เกิดความผิดปกติของเซลล์ทุติยภูมิเป็นลูกโซ่ ในกรณีที่พบน้อยกว่า การกลายพันธุ์จะเพิ่มขึ้นหรือกระตุ้นเอนไซม์อย่างต่อเนื่อง ทำให้เกิดโรคจากการทำงานที่มากเกินไปแทนที่จะเป็นการขาดแคลน

Clinical relevance

ความเข้าใจเกี่ยวกับความบกพร่องของเอนไซม์เป็นพื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยทางชีวเคมี การคัดกรองทารกแรกเกิด และการบำบัดรักษาโรคความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญและโรคที่เกี่ยวข้องอย่างมีเหตุผล สาขาวิชานี้อธิบายหลักการทางกลไกและการวินิจฉัยที่เชื่อมโยงชีวเคมีของเอนไซม์เข้ากับโรค โดยเป็นเอกสารอ้างอิงเพื่อการศึกษา ไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ความผิดปกติจากการขาดเอนไซม์แต่ละชนิดนั้นหายาก แต่โดยรวมแล้ว ความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญและโรคเอนไซม์โมโนจีนิกอื่นๆ ส่งผลกระทบต่อผู้คนจำนวนมาก หลายโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อยบนโครโมโซมร่างกาย (autosomal recessive traits) ภาระโดยรวมและเหตุผลในการศึกษาภาวะเหล่านี้แม้จะหายากเป็นรายบุคคล ได้รับการกล่าวถึงในการทบทวนโรคเมนเดล (Mendelian disease)

History

สาขาวิชานี้มีต้นกำเนิดมาจากการบรรยาย Croonian ของ Archibald Garrod ในปี 1908 ซึ่งเสนอว่าความผิดปกติเช่น alkaptonuria และ albinism เกิดจากขั้นตอนของเอนไซม์ที่ถูกปิดกั้นซึ่งถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย และได้บัญญัติศัพท์ว่า inborn errors of metabolism ตลอดศตวรรษที่ยี่สิบ การระบุลักษณะทางชีวเคมีของการขาดเอนไซม์เฉพาะ การรับรู้โรคที่เกิดจากการสะสมในไลโซโซม และการอธิบายกลไกการกลายพันธุ์ ได้สร้างความเข้าใจเชิงกลไก ซึ่งนำไปสู่การพัฒนาการบำบัดด้วยการทดแทนเอนไซม์และการบำบัดที่เกี่ยวข้อง

Key figures

• Archibald Garrod
• Roscoe Brady
• Elizabeth Neufeld
• Robert Desnick
• Charles Scriver

Seminal works

• garrod-1908
• antonarakis-2006
• platt-2018

Frequently asked questions

ความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญคืออะไร?

เป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมที่การกลายพันธุ์ทำให้เอนไซม์เฉพาะตัวบกพร่อง ซึ่งปิดกั้นขั้นตอนการเผาผลาญ; คำนี้ถูกนำเสนอโดย Archibald Garrod ในปี 1908

ความบกพร่องของเอนไซม์ทำให้เกิดโรคจากการสูญเสียกิจกรรมเสมอไปหรือไม่?

ส่วนใหญ่เป็นเช่นนั้น โดยผ่านการทำงานของเอนไซม์ที่ลดลงหรือไม่มีอยู่ แต่ส่วนน้อยทำให้เกิดโรคจากการเพิ่มขึ้นของการทำงาน ซึ่งเอนไซม์จะทำงานผิดปกติหรือทำงานอย่างต่อเนื่อง