ตำแหน่งลักษณะเชิงปริมาณของการแสดงออก (eQTL)

ตำแหน่งลักษณะเชิงปริมาณของการแสดงออก (eQTL) คือบริเวณจีโนม ซึ่งโดยทั่วไปจะถูกระบุด้วยความแปรผันทางพันธุกรรม โดยที่อัลลีลของมันมีความสัมพันธ์ทางสถิติกับระดับการแสดงออกของยีนหนึ่งยีนหรือมากกว่า การพิจารณาปริมาณการถอดรหัสเป็นฟีโนไทป์เชิงปริมาณ การทำแผนที่ eQTL จะเชื่อมโยงจีโนมเข้ากับทรานสคริปโตม และเป็นกลไกที่ความแปรผันที่ไม่ใช่การเข้ารหัส รวมถึงความแปรผันที่เกี่ยวข้องกับโรคหลายชนิด สามารถส่งผลกระทบต่อชีววิทยาโดยการปรับระดับการแสดงออกของยีน

Definition

ตำแหน่งลักษณะเชิงปริมาณของการแสดงออกคือตำแหน่งที่ความแปรผันทางพันธุกรรมมีความสัมพันธ์กับความแปรผันของระดับการแสดงออกของยีน การทำแผนที่ eQTL ระบุตำแหน่งดังกล่าวโดยการทดสอบความสัมพันธ์ทางสถิติระหว่างจีโนไทป์และปริมาณการถอดรหัสที่วัดได้

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมแนวคิดและการทำแผนที่ eQTLs: ความแตกต่างระหว่างผลกระทบในบริเวณใกล้เคียง (cis) และผลกระทบระยะไกล (trans) การถดถอยของการแสดงออกบนจีโนไทป์ การพึ่งพาเนื้อเยื่อและชนิดเซลล์ และการใช้ eQTLs เพื่อตีความสัญญาณความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมผ่านการเกิดร่วมกัน นี่คือข้อมูลอ้างอิงทางระเบียบวิธีและแนวคิดภายในทรานสคริปโตมิกส์ และไม่มีคำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ความแปรผันทางพันธุกรรมใดบ้างที่เกี่ยวข้องกับระดับการแสดงออกของยีนใดบ้าง?
• ความแปรผันนั้นส่งผลกระทบในบริเวณใกล้เคียงกับยีนที่อยู่ใกล้เคียง (cis) หรือส่งผลกระทบในระยะไกลต่อยีนที่อื่น (trans)?
• ผลกระทบของ eQTL แตกต่างกันอย่างไรในเนื้อเยื่อและชนิดเซลล์ต่างๆ?
• eQTLs สามารถช่วยอธิบายการทำงานของความแปรผันที่ไม่ใช่การเข้ารหัสที่เกี่ยวข้องกับโรคได้อย่างไร?

Key concepts

• การแสดงออกเป็นฟีโนไทป์เชิงปริมาณ
• Cis-eQTL เทียบกับ trans-eQTL
• การทดสอบความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์กับการแสดงออก
• ความจำเพาะของเนื้อเยื่อและชนิดเซลล์
• ความไม่สมดุลของการแสดงออกของอัลลีล
• การเกิดร่วมกันกับสัญญาณ GWAS
• การแก้ไขการทดสอบหลายครั้งในยีนและความแปรผัน

Mechanisms

การทำแผนที่ eQTL จับคู่ข้อมูลจีโนไทป์กับการวัดทรานสคริปโตมจากบุคคลเดียวกัน และสำหรับแต่ละยีน จะทดสอบว่าการแสดงออกแตกต่างกันอย่างเป็นระบบกับอัลลีลที่ตำแหน่งใกล้เคียงหรือความแปรผันทั่วทั้งจีโนม โดยทั่วไปจะใช้การถดถอย ความแปรผันที่อยู่ใกล้กับยีนที่ส่งผลกระทบเรียกว่า cis-eQTLs และมักจะทำงานโดยการเปลี่ยนแปลงโปรโมเตอร์, เอนแฮนเซอร์ หรือความเสถียรของการถอดรหัส ในขณะที่ trans-eQTLs ทำงานในระยะไกล บ่อยครั้งผ่านตัวควบคุมกลาง เช่น ปัจจัยการถอดรหัส เนื่องจากผลกระทบด้านการควบคุมมักจะจำเพาะกับบริบท ความแปรผันเดียวกันอาจเป็น eQTL ในเนื้อเยื่อหรือชนิดเซลล์หนึ่ง แต่ไม่ใช่ในอีกเนื้อเยื่อหรือชนิดเซลล์หนึ่ง ดังที่ Dimas และคณะได้แสดงให้เห็นถึงการพึ่งพาชนิดเซลล์ และดังที่ GTEx atlas ได้ทำแผนที่ในเนื้อเยื่อมนุษย์หลายชนิด เมื่อ eQTL ตรงกับสัญญาณความสัมพันธ์กับโรค การวิเคราะห์การเกิดร่วมกันสามารถบ่งชี้ได้ว่าความแปรผันนั้นส่งผลต่อลักษณะโดยการควบคุมการแสดงออกของยีนนั้น การศึกษาการจัดลำดับทรานสคริปโตมและจีโนม เช่น ของ Lappalainen และคณะ ได้เชื่อมโยงความแปรผันทั้งกับระดับการแสดงออกและโครงสร้างการถอดรหัส

Clinical relevance

eQTLs มีความสำคัญต่อการตีความความแปรผันจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับโรคซึ่งอยู่ในบริเวณที่ไม่ใช่การเข้ารหัส โดยการระบุยีนที่ความแปรผันเหล่านั้นเปลี่ยนแปลงการควบคุม ในฐานะหัวข้ออ้างอิง ข้อมูลนี้จะอธิบายว่าการเชื่อมโยงระหว่างจีโนไทป์กับการแสดงออกถูกสร้างขึ้นและนำไปใช้ในการวิจัยอย่างไร ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาของแต่ละบุคคล

Evidence & guidelines

แหล่งข้อมูลอ้างอิงรวมถึงการศึกษา eQTL ในประชากร (Dimas และคณะ; Lappalainen และคณะ) และ GTEx atlas ซึ่งร่วมกันกำหนดแนวทางมาตรฐานในการทำแผนที่ cis/trans ความจำเพาะของเนื้อเยื่อ และการบูรณาการกับการศึกษาความสัมพันธ์ สิ่งเหล่านี้เป็นข้อมูลอ้างอิงทางระเบียบวิธีมากกว่าแนวทางทางคลินิก

History

แนวคิดของการพิจารณาการแสดงออกของยีนเป็นลักษณะเชิงปริมาณที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้เริ่มเป็นที่ยอมรับในช่วงทศวรรษ 2000 เมื่อการจัดลำดับจีโนไทป์ทั่วทั้งจีโนมถูกนำมารวมกับการทำโปรไฟล์การแสดงออกเพื่อทำแผนที่ความแปรผันการควบคุมแบบ cis และ trans การศึกษาจนถึงปี 2009 ได้สร้างความสัมพันธ์ระหว่างชนิดเซลล์และเนื้อเยื่อของผลกระทบ eQTL การศึกษาที่ใช้การจัดลำดับประมาณปี 2013 ได้เชื่อมโยงความแปรผันทั้งกับระดับการแสดงออกและการใช้ไอโซฟอร์ม และโครงการ GTEx ได้สร้างแผนที่อ้างอิงทั่วทั้งเนื้อเยื่อของผลกระทบการควบคุมทางพันธุกรรม

Debates

การตรวจจับและการทำซ้ำ trans-eQTLs

Cis-eQTLs ค่อนข้างง่ายต่อการตรวจจับเนื่องจากผลกระทบอยู่ในบริเวณใกล้เคียงและการทดสอบถูกจำกัด ในขณะที่ trans-eQTLs ต้องมีการทดสอบทั่วทั้งจีโนม มีผลกระทบที่เล็กกว่า และยากต่อการทำซ้ำ ทำให้ภูมิทัศน์ทั้งหมดของการควบคุมระยะไกลยังไม่ได้รับการทำแผนที่อย่างสมบูรณ์

Key figures

• Emmanouil Dermitzakis
• Tuuli Lappalainen
• Barbara Stranger

Seminal works

• dimas-2009
• lappalainen-2013
• gtex-2020

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่าง cis-eQTL และ trans-eQTL คืออะไร?

cis-eQTL คือความแปรผันที่อยู่ใกล้กับยีนที่ส่งผลต่อการแสดงออก และมักจะทำงานในบริเวณใกล้เคียง เช่น บนโปรโมเตอร์หรือเอนแฮนเซอร์ trans-eQTL ส่งผลต่อยีนที่อยู่ไกลออกไปในจีโนม บ่อยครั้งทางอ้อมผ่านตัวควบคุมกลาง เช่น ปัจจัยการถอดรหัส

เหตุใด eQTLs จึงมีประโยชน์ในการตีความผลลัพธ์ GWAS?

ความแปรผันที่เกี่ยวข้องกับโรคหลายชนิดอยู่ใน DNA ที่ไม่ใช่การเข้ารหัสและไม่ได้เปลี่ยนแปลงโปรตีนโดยตรง หากความแปรผันดังกล่าวเป็น eQTL ด้วย ก็จะชี้ไปยังยีนที่ควบคุมการแสดงออก ซึ่งนำเสนอเป็นกลไกที่เป็นไปได้ว่าความแปรผันนั้นส่งผลต่อลักษณะอย่างไร