การหาตำแหน่ง QTL และลักษณะทางพันธุกรรมที่ซับซ้อน

การระบุตำแหน่งของบริเวณจีโนมที่เฉพาะเจาะจงซึ่งมีอิทธิพลต่อลักษณะที่แปรผันอย่างต่อเนื่อง จะเปลี่ยนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่เป็นนามธรรมของพันธุศาสตร์เชิงปริมาณให้เป็นตำแหน่งแผนที่ที่เป็นรูปธรรม โดยใช้การผสมพันธุ์แบบควบคุมหรือการเชื่อมโยงระดับประชากร

Definition

การหาตำแหน่ง QTL และลักษณะที่ซับซ้อนคือชุดของวิธีการที่ระบุตำแหน่งของบริเวณจีโนมหรือตัวแปรที่ก่อให้เกิดลักษณะเชิงปริมาณหรือลักษณะที่ซับซ้อน โดยการตรวจจับความสัมพันธ์ทางสถิติระหว่างเครื่องหมายทางพันธุกรรมและลักษณะในแต่ละบุคคล

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการหาตำแหน่งโลคัสลักษณะเชิงปริมาณ (QTL) ในการผสมพันธุ์ทดลองผ่านการเชื่อมโยงระหว่างเครื่องหมายและค่าลักษณะ การหาตำแหน่งช่วงและการให้คะแนน LOD การเปลี่ยนไปใช้เครื่องหมายโมเลกุลหนาแน่น การศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนม (GWAS) ในประชากรที่ผสมข้ามพันธุ์ ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงและบทบาทในการเชื่อมโยง และผลกระทบที่สับสนของโครงสร้างประชากรและวิธีการควบคุม โดยจะกล่าวถึงการระบุตำแหน่งของโลคัสที่เป็นพื้นฐานของลักษณะที่ซับซ้อน ส่วนคำอธิบายทางสถิติของการแปรผันนั้นครอบคลุมในหัวข้อที่อยู่ติดกัน

Core questions

• การเชื่อมโยงระหว่างเครื่องหมายและลักษณะเผยให้เห็นโลคัสลักษณะเชิงปริมาณในการผสมพันธุ์ได้อย่างไร?
• การศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมตรวจจับตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับลักษณะในประชากรได้อย่างไร?
• เหตุใดภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงจึงเป็นหัวใจสำคัญของการหาตำแหน่งความสัมพันธ์?
• โครงสร้างประชากรที่ไม่ได้รับการพิจารณาทำให้เกิดความสัมพันธ์ที่ผิดพลาดได้อย่างไร และจะแก้ไขได้อย่างไร?

Key concepts

• โลคัสลักษณะเชิงปริมาณและการเชื่อมโยงเครื่องหมาย-ลักษณะ
• การหาตำแหน่งช่วงและการให้คะแนน LOD
• การศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนม
• ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง
• โครงสร้างประชากรในฐานะตัวแปรสับสนและการแก้ไข

Mechanisms

ในการผสมพันธุ์ เครื่องหมายที่อยู่ใกล้โลคัสที่เป็นสาเหตุจะมีการแยกตัวร่วมกับลักษณะ ดังนั้นยอดในสัญญาณทางสถิติตามโครโมโซมจะบ่งบอกถึง QTL ในประชากร การรวมตัวกันใหม่ในอดีตจะทำให้ตัวแปรที่เป็นสาเหตุอยู่ในภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงกับเครื่องหมายที่อยู่ใกล้เคียง ทำให้สามารถสแกนหาความสัมพันธ์ได้ โดยมีเงื่อนไขว่าต้องมีการสร้างแบบจำลองบรรพบุรุษร่วมกันที่สัมพันธ์กับทั้งจีโนไทป์และลักษณะ

Clinical relevance

การหาตำแหน่งความสัมพันธ์ได้ระบุตัวแปรหลายพันรายการที่เชื่อมโยงกับโรคและลักษณะของมนุษย์ทั่วไป ซึ่งเป็นข้อมูลสำหรับคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมและการค้นพบเป้าหมายยา ในขณะที่การควบคุมโครงสร้างประชากร ซึ่งเป็นทางการในวิธีการอนุมานโครงสร้าง มีความสำคัญอย่างยิ่งในการหลีกเลี่ยงผลลัพธ์ที่ผิดพลาด

History

การหาตำแหน่ง QTL แบบช่วงในการผสมพันธุ์ทดลองได้รับการกำหนดอย่างเป็นทางการประมาณปี 1989 แผนที่เครื่องหมายหนาแน่นช่วยให้ได้ความละเอียดที่ละเอียดขึ้น และตั้งแต่กลางทศวรรษ 2000 การศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมได้ขยายการหาตำแหน่งไปยังประชากรมนุษย์ วิธีการอนุมานและแก้ไขโครงสร้างประชากร เช่น แบบจำลองของ Falush, Stephens และ Pritchard ทำให้การศึกษาเหล่านี้เชื่อถือได้

Key figures

• Eric Lander
• Jonathan Pritchard
• Trudy Mackay

Seminal works

• falush2003
• lynchWalsh1998

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการหาตำแหน่ง QTL และการศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมคืออะไร?

การหาตำแหน่ง QTL โดยทั่วไปใช้การผสมพันธุ์แบบควบคุมซึ่งญาติที่รู้จักช่วยให้สามารถติดตามการรวมตัวกันใหม่ได้โดยตรง ในขณะที่การศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมจะสแกนบุคคลที่ไม่เกี่ยวข้องในประชากร โดยอาศัยภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงในอดีตระหว่างเครื่องหมายและตัวแปรที่เป็นสาเหตุ

เหตุใดโครงสร้างประชากรจึงทำให้เกิดความสัมพันธ์ที่ผิดพลาด?

หากกลุ่มย่อยของตัวอย่างมีความแตกต่างกันทั้งในด้านบรรพบุรุษและลักษณะ อัลลีลใดๆ ที่บังเอิญพบได้บ่อยกว่าในกลุ่มย่อยหนึ่งจะปรากฏว่ามีความสัมพันธ์กับลักษณะ การแก้ไขบรรพบุรุษจะช่วยขจัดสัญญาณที่ผิดพลาดเหล่านี้