ความยืดหยุ่นของอิพิเจเนติกส์จากสิ่งแวดล้อม

ความยืดหยุ่นของอิพิเจเนติกส์จากสิ่งแวดล้อม (Environmental epigenetic plasticity) หมายถึงความสามารถของอิพิเจโนมในการปรับเปลี่ยนรูปร่างตามสัญญาณจากสิ่งแวดล้อม เช่น อาหาร ความเครียด ฮอร์โมน สารพิษ และการสัมผัสอื่นๆ ซึ่งก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการควบคุมยีนที่อาจเกิดขึ้นชั่วคราวหรือถาวร แต่ยังคงลำดับดีเอ็นเอไว้ไม่เปลี่ยนแปลง เป็นรากฐานเชิงกลไกที่อธิบายว่าประสบการณ์ชีวิตและสภาพแวดล้อมถูกฝังอยู่ในกลไกการควบคุมระดับโมเลกุลของจีโนมได้อย่างไร

Definition

ความยืดหยุ่นของอิพิเจเนติกส์จากสิ่งแวดล้อม คือการปรับเปลี่ยนเครื่องหมายอิพิเจเนติกส์ที่ตอบสนองต่อสิ่งแวดล้อม ซึ่งส่วนใหญ่เป็นการเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอ การปรับเปลี่ยนฮิสโตน และอาร์เอ็นเอที่ไม่มีการถอดรหัส ซึ่งเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนโดยไม่เปลี่ยนลำดับดีเอ็นเอ ทำให้สถานะการควบคุมของจีโนมสามารถปรับตัวเข้ากับสภาวะภายนอกและภายในได้

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่ปัจจัยนำเข้าจากสิ่งแวดล้อมถูกส่งผ่านไปยังเครื่องหมายอิพิเจเนติกส์ ชั้นโมเลกุลที่เกี่ยวข้อง (การเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอ, การปรับเปลี่ยนฮิสโตน, อาร์เอ็นเอที่ไม่มีการถอดรหัส) ระบบการทดลองที่เป็นตัวอย่าง และคำถามเกี่ยวกับความสามารถในการย้อนกลับ โดยถือว่าความยืดหยุ่นเป็นคุณสมบัติของอิพิเจโนมภายในแต่ละบุคคล ส่วนการส่งผ่านไปยังลูกหลานจะกล่าวถึงในบทความที่เกี่ยวข้องกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมข้ามรุ่น

Core questions

• สัญญาณจากสิ่งแวดล้อมปรับเปลี่ยนเครื่องหมายอิพิเจเนติกส์ด้วยเส้นทางโมเลกุลใดบ้าง?
• การสัมผัสใดที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอิพิเจเนติกส์ที่คงทนเทียบกับการเปลี่ยนแปลงชั่วคราว?
• การเปลี่ยนแปลงอิพิเจเนติกส์ที่เกิดจากสิ่งแวดล้อมสามารถย้อนกลับได้หรือไม่?
• จะแยกความยืดหยุ่นออกจากการเปลี่ยนแปลงอิพิเจเนติกส์แบบสุ่มหรือความแปรปรวนทางพันธุกรรมได้อย่างไร?

Key concepts

• การตอบสนองของการเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอ
• การปรับเปลี่ยนฮิสโตนและการปรับโครงสร้างโครมาติน
• การควบคุมอาร์เอ็นเอที่ไม่มีการถอดรหัส
• อีพิอัลลีลที่ไม่เสถียร
• ความสามารถในการย้อนกลับและการแก้ไขอิพิเจเนติกส์
• ช่วงเวลาวิกฤตของความไว
• การเปลี่ยนแปลงอิพิเจเนติกส์แบบสุ่ม

Mechanisms

สัญญาณจากสิ่งแวดล้อมจะทำงานผ่านวิถีเมตาบอลิซึม ฮอร์โมน และการส่งสัญญาณที่มาบรรจบกันที่เอนไซม์ที่ทำหน้าที่เขียน ลบ และอ่านเครื่องหมายอิพิเจเนติกส์ (Jaenisch & Bird, 2003) การได้รับสารเมทิลโดเนอร์จากโภชนาการ การส่งสัญญาณกลูโคคอร์ติคอยด์ และการสัมผัสสารเคมี สามารถเปลี่ยนแปลงการเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอและสถานะของฮิสโตนในตำแหน่งเฉพาะ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการถอดรหัส (Feil & Fraga, 2012) การสาธิตเชิงทดลองแบบคลาสสิก ได้แก่ การเมทิลเลชั่นของโปรโมเตอร์ตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ในลูกหนูที่ขึ้นอยู่กับการดูแลของแม่ (Weaver et al., 2004) และการเมทิลเลชั่นที่ตำแหน่ง agouti metastable epiallele ในหนูที่ขึ้นอยู่กับอาหารและบิสฟีนอลเอ ซึ่งการเสริมสารอาหารของแม่สามารถต้านทานภาวะไฮโปเมทิลเลชั่นที่เกิดจากการสัมผัสได้ (Dolinoy et al., 2007) ตำแหน่งดังกล่าวมีความไวเป็นพิเศษเนื่องจากการเมทิลเลชั่นของพวกมันถูกสร้างขึ้นแบบสุ่มในช่วงพัฒนาการ

Clinical relevance

ความยืดหยุ่นของอิพิเจเนติกส์อธิบายว่าการสัมผัสสิ่งแวดล้อมอาจมีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างในความอ่อนแอต่อโรคได้อย่างไร และเป็นพื้นฐานแนวคิดสำหรับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของอิพิเจเนติกส์จากการสัมผัส บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ได้สนับสนุนการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

หลักฐานในมนุษย์เกี่ยวกับความยืดหยุ่นจากสิ่งแวดล้อมส่วนใหญ่มาจากงานวิจัยเชิงสังเกตการณ์ที่เชื่อมโยงการสัมผัส เช่น การสูบบุหรี่ ภาวะอดอยาก และมลพิษ กับการเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอที่แตกต่างกัน ซึ่งเสริมด้วยแบบจำลองสัตว์ที่มีการควบคุมที่สร้างทิศทางเชิงสาเหตุ (Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019) ขนาดของผลกระทบในแต่ละตำแหน่งมักจะเล็ก และการแยกแยะการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากการสัมผัสออกจากความแปรปรวนทางพันธุกรรมและแบบสุ่มเป็นความท้าทายทางระเบียบวิธีวิจัยที่เกิดขึ้นซ้ำๆ

History

การตระหนักว่าอิพิเจโนมสามารถปรับเปลี่ยนได้ด้วยสิ่งแวดล้อมนั้นพัฒนาขึ้นในช่วงต้นทศวรรษ 2000 เมื่อ Jaenisch และ Bird (2003) ได้นำเสนอว่าเป็นตัวรวมสัญญาณภายในและสัญญาณจากสิ่งแวดล้อม แบบจำลองสัตว์ของการดูแลของแม่ (Weaver et al., 2004) และของหนู agouti (Dolinoy et al., 2007) กลายเป็นข้อพิสูจน์ที่เป็นที่ยอมรับว่าสิ่งแวดล้อมมีผลต่อการเมทิลเลชั่นในตำแหน่งที่กำหนด ซึ่งเป็นรากฐานของสาขาวิชาที่กว้างขึ้นที่ Feil และ Fraga (2012) ได้ทบทวนไว้

Debates

เครื่องหมายอิพิเจเนติกส์ที่เกิดจากสิ่งแวดล้อมสามารถย้อนกลับได้มากน้อยเพียงใด?

เครื่องหมายบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสดูเหมือนจะคงที่ในระยะยาว ในขณะที่บางอย่างเป็นเพียงชั่วคราวหรือสามารถย้อนกลับได้ด้วยยา และระดับที่ความยืดหยุ่นสามารถย้อนกลับได้อย่างจงใจโดยไม่มีผลข้างเคียงยังคงเป็นคำถามที่กำลังมีการศึกษาอยู่

Key figures

• Rudolf Jaenisch
• Adrian Bird
• Michael Meaney
• Moshe Szyf
• Randy Jirtle
• Dana Dolinoy

Seminal works

• jaenisch-bird-2003
• weaver-2004
• dolinoy-2007
• feil-fraga-2012

Frequently asked questions

การเปลี่ยนแปลงอิพิเจเนติกส์ที่เกิดจากสิ่งแวดล้อมเป็นแบบถาวรหรือไม่?

ไม่จำเป็นเสมอไป บางอย่างเป็นเพียงชั่วคราวและจะกลับคืนสู่สภาพเดิมเมื่อการสัมผัสสิ้นสุดลง ในขณะที่บางอย่างคงอยู่เป็นเวลานาน ความคงทนขึ้นอยู่กับตำแหน่ง ชนิดของเซลล์ และช่วงเวลาพัฒนาการของการสัมผัส

อีพิอัลลีลที่ไม่เสถียรคืออะไร?

ตำแหน่งที่สถานะอิพิเจเนติกส์ถูกสร้างขึ้นแบบสุ่มในช่วงต้นของการพัฒนา ทำให้บุคคลที่มีพันธุกรรมเหมือนกันสามารถมีสถานะการเมทิลเลชั่นที่แตกต่างกันและคงที่ได้ ซึ่งทำให้เป็นตัวบ่งชี้ที่มีความไวต่ออิทธิพลของสิ่งแวดล้อม ดังที่แสดงให้เห็นในหนู agouti