การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมเหนือชั่วรุ่น (Transgenerational Epigenetic Inheritance)

การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมเหนือชั่วรุ่น คือการส่งผ่านข้อมูลทางพันธุกรรม — โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ — ข้ามหลายชั่วรุ่น รวมถึงลูกหลานที่ไม่เคยสัมผัสกับสิ่งกระตุ้นดั้งเดิมโดยตรง นับเป็นหนึ่งในหัวข้อที่มีการถกเถียงกันมากที่สุดในสาขาเอพิเจเนติกส์ เนื่องจากจีโนมมีการปรับเปลี่ยนทางเอพิเจเนติกส์เกือบทั้งหมดในเซลล์สืบพันธุ์และตัวอ่อนระยะแรก ซึ่งควรจะลบล้างเครื่องหมายที่ได้รับมาส่วนใหญ่

Definition

การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมเหนือชั่วรุ่น คือการส่งผ่านสถานะทางเอพิเจเนติกส์ที่เหนี่ยวนำโดยสิ่งแวดล้อมหรือการทดลองอย่างคงที่ผ่านเซลล์สืบพันธุ์ไปยังชั่วรุ่นที่ไม่ได้รับสัมผัสโดยตรงกับสภาวะที่เหนี่ยวนำ โดยมีตัวพา เช่น การเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอ สถานะของโครมาติน หรืออาร์เอ็นเอขนาดเล็ก แทนที่จะเป็นการเปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ

Scope

บทความนี้จะจำแนกความแตกต่างระหว่างผลกระทบระหว่างชั่วรุ่น (intergenerational) กับผลกระทบเหนือชั่วรุ่น (transgenerational) อย่างแท้จริง อธิบายอุปสรรคในการปรับเปลี่ยนที่เครื่องหมายที่ถ่ายทอดมาจะต้องหลีกเลี่ยง สำรวจตัวพาข้อมูลที่ถ่ายทอดมาที่เป็นไปได้ และเปรียบเทียบหลักฐานในสิ่งมีชีวิตต้นแบบกับหลักฐานที่อ่อนแอในมนุษย์ บทความนี้เป็นการอ้างอิงถึงกลไกและมาตรฐานการพิสูจน์ ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมเหนือชั่วรุ่นที่แท้จริงแตกต่างจากผลกระทบจากการสัมผัสโดยตรง (ระหว่างชั่วรุ่น) อย่างไร?
• ตัวพาโมเลกุลใดบ้างที่สามารถรอดพ้นจากการปรับเปลี่ยนเซลล์สืบพันธุ์และตัวอ่อนได้?
• หลักฐานในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแข็งแกร่งเพียงใดเมื่อเทียบกับในพืช หนอนตัวกลม และแมลงวัน?
• การควบคุมการทดลองใดบ้างที่จำเป็นในการอ้างสิทธิ์การถ่ายทอดทางพันธุกรรมในมนุษย์?

Key concepts

• ผลกระทบระหว่างชั่วรุ่นเทียบกับผลกระทบเหนือชั่วรุ่น
• การปรับเปลี่ยนเซลล์สืบพันธุ์และตัวอ่อน
• ตำแหน่งยีนที่ถูกประทับ (Imprinted loci) และตำแหน่งยีนที่รอดพ้น (escapee loci)
• การถ่ายทอดที่อาศัยอาร์เอ็นเอขนาดเล็ก
• การนับชั่วรุ่น F0-F1-F2-F3
• ปัจจัยรบกวนจากสิ่งแวดล้อมและพันธุกรรมร่วม

Mechanisms

เพื่อให้เครื่องหมายที่ได้รับจากสิ่งแวดล้อมถูกถ่ายทอดข้ามชั่วรุ่นได้ จะต้องเข้าสู่เซลล์สืบพันธุ์และรอดพ้นจากการปรับเปลี่ยนจีโนมทั่วทั้งจีโนมสองระลอก — ครั้งหนึ่งในเซลล์สืบพันธุ์ปฐมภูมิและอีกครั้งหลังการปฏิสนธิ — ซึ่งโดยปกติจะลบล้างการเมทิลเลชั่นและตั้งค่าโครมาตินใหม่ (Reik et al., 2001) ตัวพาที่เป็นไปได้ที่อาจรอดพ้นหรือถูกสร้างขึ้นใหม่ได้แก่ สถานะการเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอบางชนิด การปรับเปลี่ยนฮิสโตนที่คงอยู่ และอาร์เอ็นเอขนาดเล็กในเซลล์สืบพันธุ์ (Heard & Martienssen, 2014) การนับชั่วรุ่นเป็นสิ่งสำคัญ: เนื่องจากแม่ F0 ที่ตั้งครรภ์ ทารกในครรภ์ F1 ของเธอ และเซลล์สืบพันธุ์ F2 ภายในทารกในครรภ์นั้น ล้วนได้รับสัมผัสโดยตรง ดังนั้น ผลกระทบที่คงอยู่ไปถึง F3 (หรือ F2 ผ่านทางสายพ่อ) เท่านั้นที่แสดงถึงการส่งผ่านเหนือชั่วรุ่นที่แท้จริง รายงานของ Anway et al. (2005) เกี่ยวกับผลกระทบที่เกิดจากวินโคลโซลินที่คงอยู่ข้ามชั่วรุ่นในหนู เป็นตัวอย่างที่ถูกอ้างถึงบ่อยครั้งแต่ก็ถูกตรวจสอบอย่างถี่ถ้วนเช่นกัน (Heard & Martienssen, 2014)

Clinical relevance

หัวข้อนี้กำหนดวิธีการตีความและประเมินข้อกล่าวอ้างที่ว่าการสัมผัสของบรรพบุรุษส่งผลต่อสุขภาพของลูกหลาน บทความนี้อธิบายกลไกและมาตรฐานการพิสูจน์ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การพยากรณ์โรค หรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

หลักฐานเชิงทดลองที่แข็งแกร่งสำหรับการถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมเหนือชั่วรุ่นส่วนใหญ่มาจากพืชและสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง เช่น Caenorhabditis elegans โดยมีหลักฐานที่จำกัดและเป็นที่ถกเถียงกันมากขึ้นในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม หลักฐานในมนุษย์ส่วนใหญ่เป็นการสังเกตการณ์และไม่สามารถแยกแยะปัจจัยร่วมทางสิ่งแวดล้อมหรือพันธุกรรมที่ทำให้สับสนได้ง่าย (Heard & Martienssen, 2014; Cavalli & Heard, 2019)

History

ความสนใจในการถ่ายทอดที่ไม่ใช่พันธุกรรมเพิ่มขึ้นเมื่อมีการทำแผนที่การปรับเปลี่ยนเซลล์สืบพันธุ์ (Reik et al., 2001) และเมื่อการทดลองในสัตว์รายงานการคงอยู่ของฟีโนไทป์ที่ถูกเหนี่ยวนำข้ามชั่วรุ่น (Anway et al., 2005) บทวิจารณ์ของ Heard และ Martienssen ในปี 2014 ซึ่งมีชื่อรองที่ชี้ชัดว่า 'Myths and Mechanisms' ได้กำหนดเกณฑ์หลักฐานร่วมสมัยโดยการแยกผลการวิจัยในสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังและพืชที่ได้รับการสนับสนุนอย่างดีออกจากข้อกล่าวอ้างในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ถูกตีความเกินจริง

Debates

การถ่ายทอดทางพันธุกรรมเหนือชั่วรุ่นที่แท้จริงได้รับการยืนยันในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแล้วหรือไม่?

นักวิจารณ์โต้แย้งว่ารายงานในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมจำนวนมากไม่สามารถไปถึงชั่วรุ่น F3 ได้ ขาดการควบคุมที่เพียงพอ หรือไม่สามารถแยกแยะการสัมผัสโดยตรงอย่างต่อเนื่องและปัจจัยรบกวนทางพันธุกรรมได้ ดังนั้นหลักฐานเชิงกลไกที่แข็งแกร่งที่สุดจึงยังคงอยู่ในพืชและสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง

Key figures

• Edith Heard
• Robert Martienssen
• Wolf Reik
• Michael Skinner
• Giacomo Cavalli

Seminal works

• reik-2001
• anway-2005
• heard-martienssen-2014

Frequently asked questions

เหตุใดการพิสูจน์การถ่ายทอดเหนือชั่วรุ่นในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมจึงเป็นเรื่องยากมาก?

เนื่องจากจีโนมของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีการปรับเปลี่ยนทางเอพิเจเนติกส์ถึงสองครั้ง — ในเซลล์สืบพันธุ์และหลังการปฏิสนธิ — เครื่องหมายที่ได้รับมาจึงมักถูกลบล้าง และเนื่องจากการสัมผัสของแม่ที่ตั้งครรภ์จะส่งผลต่อทารกในครรภ์และเซลล์สืบพันธุ์ของทารกในเวลาเดียวกัน การแสดงให้เห็นถึงการถ่ายทอดจึงต้องติดตามอย่างน้อยสามชั่วรุ่นภายใต้สภาวะที่มีการควบคุม

อะไรเป็นตัวพาข้อมูลทางเอพิเจเนติกส์ระหว่างชั่วรุ่น?

ตัวพาที่เป็นไปได้ ได้แก่ สถานะการเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอบางชนิด การปรับเปลี่ยนฮิสโตนที่คงอยู่ และอาร์เอ็นเอขนาดเล็กในเซลล์สืบพันธุ์ แต่การที่สิ่งเหล่านี้ทำงานอย่างไร และมีความน่าเชื่อถือเพียงใดนั้นแตกต่างกันไปในแต่ละสปีชีส์ และยังคงเป็นคำถามวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่