สิ่งแวดล้อมและพันธุกรรมศาสตร์ข้ามรุ่น

สิ่งแวดล้อมและพันธุกรรมศาสตร์ข้ามรุ่นเป็นสาขาหนึ่งของพันธุกรรมศาสตร์ที่ศึกษาว่าสัญญาณสิ่งแวดล้อมภายนอกและภายใน เช่น โภชนาการ ความเครียด สารพิษ และการสัมผัสอื่นๆ ส่งผลให้เกิดเครื่องหมายโมเลกุลที่ถ่ายทอดได้บนจีโนมได้อย่างไรโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับ DNA และเครื่องหมายดังกล่าวสามารถคงอยู่ได้ตลอดช่วงชีวิตของแต่ละบุคคล หรือส่งผ่านการแบ่งเซลล์และข้ามรุ่นได้อย่างไร สาขานี้เชื่อมโยงกลไกโมเลกุลแบบคลาสสิกของพันธุกรรมศาสตร์ (การเมทิลเลชันของ DNA, การปรับเปลี่ยนฮิสโตน, RNA ที่ไม่เข้ารหัส) เข้ากับคำถามเกี่ยวกับการพัฒนา ความเสี่ยงของโรค ความชรา และการถ่ายทอดทางพันธุกรรม

Definition

สิ่งแวดล้อมและพันธุกรรมศาสตร์ข้ามรุ่นคือการศึกษาการเปลี่ยนแปลงในการควบคุมยีนที่ตอบสนองต่อสิ่งแวดล้อม ซึ่งสามารถถ่ายทอดได้แบบไมโทซิส (และบางครั้งแบบไมโอซิส) โดยไม่เกิดการเปลี่ยนแปลงในลำดับ DNA พื้นฐาน พร้อมกับผลที่ตามมาต่อการพัฒนา โรค และความชรา

Scope

สาขาความรู้นี้จะนำผู้อ่านไปสู่ประเด็นที่เชื่อมโยงกันสี่ประเด็น ได้แก่: เอพิเจโนมตอบสนองต่อสิ่งแวดล้อมอย่างยืดหยุ่นได้อย่างไร; เครื่องหมายที่เกิดจากสิ่งแวดล้อมสามารถถ่ายทอดข้ามรุ่นได้หรือไม่; สภาวะในช่วงต้นของชีวิตและก่อนคลอดกำหนดสุขภาพในภายหลังได้อย่างไร (กรอบแนวคิดต้นกำเนิดของการพัฒนา); และการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ที่สะสมติดตามความชราทางชีวภาพได้อย่างไร นี่คือภาพรวมอ้างอิงของแนวคิดและหลักฐาน ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก และจงใจแยกแยะกลไกที่ได้รับการยอมรับอย่างดีออกจากข้อกล่าวอ้างที่เป็นที่ถกเถียงกัน

Sub-topics

• Environmental Epigenetic Plasticity
• Epigenetic Aging and Aging Clocks
• Fetal Programming and DOHaD
• Transgenerational Epigenetic Inheritance

Core questions

• การสัมผัสสิ่งแวดล้อมเปลี่ยนแปลงเอพิเจโนมได้อย่างไร และการเปลี่ยนแปลงเหล่านั้นมีความเสถียรเพียงใด?
• เครื่องหมายทางเอพิเจเนติกส์ที่เกิดจากสิ่งแวดล้อมสามารถส่งผ่านไปยังลูกหลานได้หรือไม่ และภายใต้มาตรฐานหลักฐานใดที่ข้อกล่าวอ้างนั้นเป็นจริง?
• สภาวะก่อนคลอดและช่วงต้นของชีวิตกำหนดความเสี่ยงของโรคในวัยผู้ใหญ่ได้อย่างไร?
• เอพิเจโนมเปลี่ยนแปลงไปตามอายุได้อย่างไร และการเปลี่ยนแปลงเหล่านั้นสามารถวัดได้หรือไม่?

Key concepts

• ความยืดหยุ่นทางเอพิเจเนติกส์
• การเมทิลเลชันของ DNA, การปรับเปลี่ยนฮิสโตน และ RNA ที่ไม่เข้ารหัส
• การกำหนดโปรแกรมการพัฒนา
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบข้ามรุ่นเทียบกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบระหว่างรุ่น
• การจัดโปรแกรมเอพิเจเนติกส์ใหม่และอุปสรรคของเซลล์สืบพันธุ์
• อายุทางเอพิเจเนติกส์และนาฬิกาความชรา
• ปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนกับสิ่งแวดล้อม

Mechanisms

สารตั้งต้นโมเลกุลร่วมกันในสาขานี้คือเอพิเจโนม: การเมทิลเลชันของ DNA, การปรับเปลี่ยนฮิสโตนแบบโควาเลนต์, การปรับโครงสร้างโครมาติน และ RNA ที่ไม่เข้ารหัสซึ่งควบคุมการแสดงออกของยีนโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับ (Jaenisch & Bird, 2003) สัญญาณสิ่งแวดล้อมจะถูกส่งผ่านไปยังเครื่องหมายเหล่านี้ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการถอดรหัสที่ขึ้นอยู่กับบริบท (Feil & Fraga, 2012) การจัดโปรแกรมเอพิเจเนติกส์ใหม่ทั่วทั้งจีโนมสองระลอก — ในเซลล์สืบพันธุ์และตัวอ่อนระยะแรก — โดยปกติจะลบเครื่องหมายส่วนใหญ่ออก ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมการส่งผ่านเครื่องหมายที่เกิดจากสิ่งแวดล้อมข้ามรุ่นอย่างแท้จริงจึงต้องให้เครื่องหมายนั้นหลุดพ้นจากการจัดโปรแกรมใหม่ ซึ่งเป็นอุปสรรคทางกลไกที่ท้าทาย (Cavalli & Heard, 2019)

Clinical relevance

การทำความเข้าใจว่าสิ่งแวดล้อมกำหนดเอพิเจโนมอย่างไรช่วยอธิบายรูปแบบความเสี่ยงของโรคในประชากร และผลกระทบระยะยาวของสภาวะในช่วงต้นของชีวิตต่อสุขภาพในวัยผู้ใหญ่ (Gluckman et al., 2008) สาขานี้ให้พื้นฐานแนวคิดสำหรับการตีความตัวบ่งชี้ทางเอพิเจเนติกส์และการศึกษาการสัมผัส; อธิบายกลไกและหลักฐาน และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ผลกระทบทางเอพิเจเนติกส์จากสิ่งแวดล้อมได้รับการศึกษาในด้านโภชนาการ, ภาวะอดอยากและความเครียดก่อนคลอด, สารเคมีรบกวนการทำงานของต่อมไร้ท่อ, การสูบบุหรี่ และมลพิษทางอากาศ โดยมีหลักฐานในมนุษย์ส่วนใหญ่มาจากการศึกษาเชิงสังเกตการณ์และการศึกษาแบบโคฮอร์ท และหลักฐานในสัตว์มาจากการทดลองการสัมผัสที่ควบคุม (Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019) ความแข็งแกร่งของหลักฐานแตกต่างกันอย่างมากตามหัวข้อ — แข็งแกร่งที่สุดสำหรับการปรับตัวภายในช่วงชีวิตและการกำหนดโปรแกรมการพัฒนา และเป็นที่ถกเถียงกันมากที่สุดสำหรับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมข้ามรุ่นในมนุษย์

History

แนวคิดที่ว่าสิ่งแวดล้อมทิ้งร่องรอยทางชีวภาพที่ยั่งยืนมีมาก่อนพันธุกรรมศาสตร์โมเลกุล แต่การสังเคราะห์สมัยใหม่เกิดขึ้นเมื่อสามารถวัดการเมทิลเลชันของ DNA และเครื่องหมายโครมาตินได้ การกำหนดกรอบของเอพิเจโนมโดย Jaenisch และ Bird ในฐานะตัวรวมสัญญาณภายในและสิ่งแวดล้อม (2003) ได้รวมสาขาวิชานี้เข้าด้วยกัน และการทบทวนในภายหลังได้เชื่อมโยงพันธุกรรมศาสตร์สิ่งแวดล้อมเข้ากับโรคและการถกเถียงเรื่องการถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019)

Debates

การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบข้ามรุ่นในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีความแข็งแกร่งเพียงใด?

เนื่องจากการจัดโปรแกรมใหม่ของเซลล์สืบพันธุ์และตัวอ่อนจะลบเครื่องหมายส่วนใหญ่ออก ข้อกล่าวอ้างที่ว่าสถานะทางเอพิเจเนติกส์ที่ได้รับจากสิ่งแวดล้อมถูกถ่ายทอดข้ามหลายรุ่นในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน และหลักฐานในมนุษย์ที่รายงานจำนวนมากไม่สามารถตัดความเป็นไปได้ของสิ่งแวดล้อมร่วมกันหรือปัจจัยรบกวนทางพันธุกรรมออกไปได้

Key figures

• Rudolf Jaenisch
• Adrian Bird
• Robert Feil
• Giacomo Cavalli
• Edith Heard
• Peter Gluckman

Seminal works

• jaenisch-bird-2003
• feil-fraga-2012
• cavalli-heard-2019

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างผลกระทบทางเอพิเจเนติกส์แบบระหว่างรุ่นและแบบข้ามรุ่นคืออะไร?

ผลกระทบแบบระหว่างรุ่นสามารถอธิบายได้จากการสัมผัสโดยตรงของลูกหลานหรือเซลล์สืบพันธุ์ของลูกหลาน (เช่น บุคคลที่ตั้งครรภ์ ทารกในครรภ์ และเซลล์สืบพันธุ์ของทารกในครรภ์ ล้วนสัมผัสพร้อมกัน) การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบข้ามรุ่นที่แท้จริงต้องอาศัยผลกระทบที่คงอยู่ในรุ่นที่ไม่เคยสัมผัสโดยตรง ซึ่งเป็นข้อกล่าวอ้างที่แข็งแกร่งและท้าทายกว่ามาก

พันธุกรรมศาสตร์สิ่งแวดล้อมหมายความว่าประสบการณ์เปลี่ยนแปลง DNA ของเราหรือไม่?

ไม่ สัญญาณสิ่งแวดล้อมสามารถเปลี่ยนแปลงเครื่องหมายทางเอพิเจเนติกส์ที่ซ้อนทับอยู่บน DNA เช่น การเมทิลเลชันและสถานะโครมาติน ซึ่งควบคุมการทำงานของยีน แต่ไม่ได้เปลี่ยนแปลงลำดับ DNA เอง