เมแทบอลิซึมของไขมันและการออกซิเดชันของกรดไขมัน

เมแทบอลิซึมของไขมันคือชุดของกระบวนการที่ร่างกายใช้ในการสังเคราะห์, เก็บสะสม, ระดมใช้, และออกซิไดซ์กรดไขมัน, ไตรกลีเซอไรด์, คอเลสเตอรอล, และคีโตนบอดี กระบวนการนี้เชื่อมโยงการจัดหาสารอาหารกับการผลิตพลังงานของเซลล์และชีววิทยาของเยื่อหุ้มเซลล์ และการควบคุมด้วยฮอร์โมนจะสลับให้ร่างกายอยู่ในภาวะสะสมไขมันเมื่อได้รับอาหาร และภาวะออกซิเดชันไขมันในระหว่างการอดอาหารและการออกกำลังกาย

Definition

เมแทบอลิซึมของไขมันประกอบด้วยวิถีการสร้าง (anabolic pathways) ที่สร้างกรดไขมัน, ไตรกลีเซอไรด์, และสเตอรอล และวิถีการสลาย (catabolic pathways) ที่ไฮโดรไลซ์และออกซิไดซ์สารเหล่านี้ รวมถึงการควบคุมด้วยฮอร์โมนและการถอดรหัสพันธุกรรมที่ประสานการไหลเวียนของสารผ่านวิถีเหล่านี้ตามสถานะทางโภชนาการและพลังงาน

Scope

เนื้อหาส่วนนี้จะนำผู้เรียนไปสู่เส้นทางหลักของเมแทบอลิซึมไขมัน: การเบตา-ออกซิเดชันของกรดไขมันในไมโทคอนเดรียเพื่อผลิต ATP, การสังเคราะห์กรดไขมันและไตรกลีเซอไรด์ในไซโตซอล (ไลโปเจเนซิส), การสังเคราะห์และการรักษาสมดุลของคอเลสเตอรอลที่ถูกควบคุมด้วยกลไกป้อนกลับ, การผลิตคีโตนบอดีในตับและการนำไปใช้ในเนื้อเยื่อส่วนปลาย, และวงจรไลโปไลซิส-ไลโปเจเนซิสที่ควบคุมการเก็บสะสมพลังงานในเนื้อเยื่อไขมัน เนื้อหานี้จะพิจารณากระบวนการเหล่านี้เป็นระบบทางชีวเคมีและสรีรวิทยาที่เชื่อมโยงกัน ไม่ใช่คู่มือสำหรับการจัดการความผิดปกติของไขมัน

Sub-topics

• บีตาออกซิเดชันของกรดไขมัน
• การเผาผลาญและการควบคุมคอเลสเตอรอล
• การสังเคราะห์กรดไขมันและไขมัน
• เมแทบอลิซึมของคีโตนบอดี
• การสลายไขมันและการสร้างไขมัน

Core questions

• เซลล์ตัดสินใจเลือกระหว่างการเก็บสะสมไขมันกับการออกซิไดซ์เพื่อพลังงานได้อย่างไร?
• การสังเคราะห์กรดไขมันประสานงานกับการออกซิเดชันกรดไขมันแบบผกผันได้อย่างไร?
• การรักษาสมดุลของคอเลสเตอรอลผ่านการควบคุมแบบป้อนกลับของการสังเคราะห์และการนำเข้าสู่เซลล์เป็นอย่างไร?
• ตับผลิตคีโตนบอดีเมื่อใดและทำไม และเนื้อเยื่อส่วนปลายนำไปใช้อย่างไร?

Key concepts

• เบตา-ออกซิเดชัน
• การสังเคราะห์กรดไขมันและไตรกลีเซอไรด์
• การรักษาสมดุลของคอเลสเตอรอล
• คีโตนบอดี
• ไลโปไลซิสและไลโปเจเนซิส
• คาร์นิทีน ชัตเทิล
• มาโลนิล-โคเอ
• การสลับด้วยฮอร์โมนระหว่างภาวะได้รับอาหารและภาวะอดอาหาร

Key theories

การควบคุมการออกซิเดชันกรดไขมันโดยมาโลนิล-โคเอ

มาโลนิล-โคเอ ซึ่งเป็นสารตัวกลางแรกที่ถูกกำหนดในการสังเคราะห์กรดไขมัน จะยับยั้งคาร์นิทีน ปาล์มิโตอิลทรานสเฟอเรส 1 (carnitine palmitoyltransferase 1) และด้วยเหตุนี้จึงขัดขวางการเข้าสู่ไมโทคอนเดรียของกรดไขมัน ซึ่งเป็นกลไกการสลับแบบผกผันที่ป้องกันการสังเคราะห์และการออกซิเดชันของกรดไขมันพร้อมกัน

การควบคุมแบบป้อนกลับของการสังเคราะห์ไขมันโดย SREBP

โปรตีนจับองค์ประกอบควบคุมสเตอรอล (Sterol regulatory element-binding proteins) เป็นปัจจัยการถอดรหัสพันธุกรรมที่ฝังอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเมื่อสเตอรอลในเซลล์ต่ำ จะถูกประมวลผลเพื่อกระตุ้นยีนสำหรับการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลและกรดไขมัน ซึ่งเชื่อมโยงการจัดหาไขมันเข้ากับวงจรป้อนกลับของการถอดรหัสพันธุกรรม

Mechanisms

ในภาวะที่มีอาหาร อินซูลินจะส่งเสริมการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์และการสร้างไขมัน (lipogenesis): อะเซทิล-โคเอ (acetyl-CoA) จะถูกคาร์บอกซิเลชันเป็นมาโลนิล-โคเอ (malonyl-CoA), กรดไขมันจะถูกสังเคราะห์และเอสเทอริฟายด์เป็นไตรกลีเซอไรด์ และมาโลนิล-โคเอที่เพิ่มขึ้นจะยับยั้งการนำกรดไขมันเข้าสู่ไมโทคอนเดรีย ในภาวะอดอาหารหรือออกกำลังกาย อินซูลินที่ต่ำและกลูคากอนหรือแคทีโคลามีนที่สูงจะกระตุ้นการสลายไขมัน (adipose lipolysis) ปล่อยกรดไขมันอิสระที่เดินทางไปยังตับและกล้ามเนื้อ; ณ ที่นั้น มาโลนิล-โคเอที่ลดลงจะปลดปล่อยการยับยั้งการทำงานของคาร์นิทีน ชัตเทิล (carnitine shuttle) ทำให้กรดไขมันเข้าสู่ไมโทคอนเดรียและผ่านกระบวนการเบตา-ออกซิเดชันเป็นอะเซทิล-โคเอ ซึ่งสร้าง NADH, FADH2 และ ATP เมื่ออะเซทิล-โคเอในตับเกินขีดความสามารถของวัฏจักรกรดซิตริก มันจะถูกเปลี่ยนเป็นคีโตนบอดีที่ทำหน้าที่เป็นเชื้อเพลิงสำหรับสมองและเนื้อเยื่ออื่นๆ การรักษาสมดุลของคอเลสเตอรอลจะดำเนินไปพร้อมกันโดยการควบคุมแบบป้อนกลับของการสังเคราะห์และการนำไลโปโปรตีนเข้าสู่เซลล์ผ่านตัวรับ

Clinical relevance

กระบวนการที่สรุปไว้ในที่นี้เป็นพื้นฐานของการจัดการไขมันจากอาหารและไขมันที่สะสมในร่างกาย และเป็นพื้นฐานทางชีวเคมีสำหรับการทำความเข้าใจภาวะต่างๆ เช่น ความผิดปกติของการออกซิเดชันกรดไขมัน, ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ (dyslipidemia), ภาวะไขมันพอกตับ, และภาวะเลือดเป็นกรดจากคีโตนในผู้ป่วยเบาหวาน (diabetic ketoacidosis) ข้อมูลนี้อธิบายสรีรวิทยาและการควบคุมตามปกติเพื่อการอ้างอิงและวัตถุประสงค์ทางการศึกษาเท่านั้น และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาบุคคลใดๆ

History

เคมีของการออกซิเดชันกรดไขมันถูกร่างขึ้นครั้งแรกโดยการทดลองติดฉลากของ Franz Knoop ในช่วงต้นศตวรรษที่ยี่สิบ และกลไกการ “เบตา-ออกซิเดชัน” แบบสองคาร์บอนได้รับการพัฒนาอย่างละเอียดผ่านงานวิจัยในช่วงกลางศตวรรษเกี่ยวกับโคเอนไซม์เอ (coenzyme A) และวัฏจักรกรดซิตริก การควบคุมแบบผกผันของการสังเคราะห์และการออกซิเดชันโดยมาโลนิล-โคเอได้รับการอธิบายโดย McGarry และ Foster ในขณะที่งานของ Goldstein และ Brown เกี่ยวกับตัวรับ LDL และการระบุระบบ SREBP ในภายหลังได้สร้างตรรกะการควบคุมแบบป้อนกลับของการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลและไขมัน

Key figures

• J. Denis McGarry
• Salih Wakil
• Joseph Goldstein
• Michael Brown
• Daniel Steinberg

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• horton-2002
• wakil-2009

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการออกซิเดชันกรดไขมันกับการสังเคราะห์กรดไขมันคืออะไร?

การออกซิเดชันเป็นวิถีการสลายในไมโทคอนเดรียที่สลายกรดไขมันเป็นอะเซทิล-โคเอเพื่อปลดปล่อยพลังงาน ในขณะที่การสังเคราะห์เป็นวิถีการสร้างในไซโตซอลที่สร้างกรดไขมันจากอะเซทิล-โคเอ ทั้งสองกระบวนการถูกควบคุมแบบผกผันกันเพื่อไม่ให้ทำงานเต็มที่พร้อมกัน

ทำไมร่างกายจึงสร้างคีโตนบอดี?

ในระหว่างการอดอาหารเป็นเวลานานหรือเมื่อขาดคาร์โบไฮเดรต ตับจะเปลี่ยนอะเซทิล-โคเอส่วนเกินจากการออกซิเดชันกรดไขมันให้เป็นคีโตนบอดี ซึ่งเป็นเชื้อเพลิงที่ละลายน้ำได้และสามารถขนส่งได้ ซึ่งสมองและเนื้อเยื่ออื่นๆ สามารถนำไปใช้ได้เมื่อกลูโคสมีจำกัด