อุปสรรคเลือด-สมอง

อุปสรรคเลือด-สมอง (blood-brain barrier) คือส่วนเชื่อมต่อที่มีการคัดเลือกสูงระหว่างกระแสเลือดและระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากเซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยในสมองที่เชื่อมต่อกันด้วย tight junctions และได้รับการสนับสนุนจาก pericytes และ astrocyte end-feet โดยการจำกัดการผ่านของโมเลกุลที่ละลายน้ำได้ส่วนใหญ่และโมเลกุลขนาดใหญ่ และโดยการแสดงออกของ efflux transporters อุปสรรคนี้จะช่วยปกป้องสภาพแวดล้อมจุลภาคของสมอง ในขณะเดียวกันก็จำกัดอย่างมากว่ายาชนิดใดบ้างที่สามารถเข้าถึงระบบประสาทส่วนกลางได้

Definition

อุปสรรคเลือด-สมองคือส่วนเชื่อมต่อที่มีการซึมผ่านแบบเลือกสรร ซึ่งเกิดจากเซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยในสมองที่ปิดผนึกด้วย tight-junctions ร่วมกับ pericytes และ astrocytes ซึ่งทำหน้าที่ควบคุมการแลกเปลี่ยนโมเลกุลระหว่างเลือดและของเหลวนอกเซลล์ในสมอง และจำกัดการซึมผ่านของยาหลายชนิดเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมโครงสร้างและหน้าที่ของอุปสรรคเลือด-สมองในฐานะปัจจัยกำหนดการกระจายตัวของยา: องค์ประกอบของเซลล์ในหน่วยหลอดเลือดสมอง (neurovascular unit) เส้นทางที่โมเลกุลสามารถผ่านหรือไม่ผ่าน บทบาทของ efflux transporters เช่น P-glycoprotein และผลกระทบของคุณสมบัติเหล่านี้ต่อการได้รับยาในระบบประสาทส่วนกลาง โดยจะถือว่าอุปสรรคนี้เป็นแนวคิดทางเภสัชจลนศาสตร์และไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษา

Core questions

• โครงสร้างเซลล์ใดบ้างที่ประกอบเป็นอุปสรรคเลือด-สมองและทำให้เกิดการคัดเลือก?
• โมเลกุลสามารถผ่านอุปสรรคนี้ได้ด้วยเส้นทางใดบ้าง และคุณสมบัติทางเคมีกายภาพใดที่เอื้อต่อการผ่าน?
• efflux transporters เช่น P-glycoprotein จำกัดการเข้าสู่สมองของยาได้อย่างไร?
• เหตุใดอุปสรรคเลือด-สมองจึงทำให้การนำส่งยาเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางเป็นความท้าทายทางเภสัชจลนศาสตร์ที่แตกต่างออกไป?

Key concepts

• Tight junctions
• หน่วยหลอดเลือดสมอง (neurovascular unit) (เซลล์บุผนังหลอดเลือด, pericytes, astrocytes)
• Efflux transporters (P-glycoprotein, BCRP)
• การผ่านแบบ transcellular เทียบกับการผ่านแบบ paracellular
• ความชอบไขมันและขนาดโมเลกุลในฐานะปัจจัยกำหนดการซึมผ่าน
• การขนส่งที่อาศัยตัวพาและการขนส่งที่อาศัยตัวรับ
• การซึมผ่านของยาเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง

Mechanisms

เซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยในสมองถูกปิดผนึกด้วย tight junctions ที่ต่อเนื่องกัน ซึ่งขัดขวางการแพร่ผ่านแบบ paracellular ที่เปิดอยู่ในหลอดเลือดฝอยส่วนปลายส่วนใหญ่ ดังนั้นโมเลกุลจึงต้องผ่านแบบ transcellular ยาที่ชอบไขมันขนาดเล็กสามารถแพร่ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์บุผนังหลอดเลือดได้ ในขณะที่สารอาหารที่มีขั้วต้องอาศัยระบบขนส่งที่อาศัยตัวพาเฉพาะหรือตัวรับ ยาที่สามารถเข้าสู่สมองได้มักจะถูกปั๊มกลับเข้าสู่กระแสเลือดโดย ATP-dependent efflux transporters ซึ่ง P-glycoprotein เป็นตัวอย่างต้นแบบ ทำหน้าที่เป็นผู้เฝ้าประตูที่ลดการได้รับยาในสมอง Pericytes และ astrocyte end-feet ร่วมกับเซลล์บุผนังหลอดเลือด ก่อตัวเป็นหน่วยหลอดเลือดสมอง (neurovascular unit) ที่กระตุ้นและรักษาสมบัติของอุปสรรคเหล่านี้

Clinical relevance

อุปสรรคเลือด-สมองอธิบายว่าเหตุใดยาหลายชนิดจึงมีความเข้มข้นในการรักษาในสมองเพียงเล็กน้อยหรือไม่เลย และเหตุใดการพัฒนายาสำหรับระบบประสาทส่วนกลางจึงต้องคำนึงถึงการซึมผ่านและการขับออกของยา ในฐานะแนวคิดอ้างอิง มันช่วยในการตีความว่าเหตุใดสารบางชนิดจึงออกฤทธิ์ในส่วนกลางและบางชนิดไม่ออกฤทธิ์ มันเป็นคำอธิบายและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความเข้าใจเกี่ยวกับอุปสรรคนี้อาศัยการวิจัยทางชีววิทยาของเซลล์และเภสัชวิทยามากกว่าการทดลองทางคลินิก; บทความทบทวนที่สังเคราะห์โครงสร้าง การขนส่ง และการขับออกของอุปสรรคนี้เป็นฐานอ้างอิงมาตรฐาน

History

การสังเกตในช่วงปลายศตวรรษที่ 19 และต้นศตวรรษที่ 20 ที่พบว่าสีย้อมที่ฉีดเข้าหลอดเลือดดำย้อมเนื้อเยื่อส่วนใหญ่แต่ไม่ย้อมสมอง ชี้ให้เห็นถึงอุปสรรคระหว่างเลือดและสมอง ต่อมากล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนได้ระบุตำแหน่งของอุปสรรคที่ tight junctions ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยในสมอง และตั้งแต่ทศวรรษ 1990 การค้นพบว่า P-glycoprotein และ efflux transporters ที่เกี่ยวข้องขับยาออกไปอย่างแข็งขัน ได้ปรับเปลี่ยนความเข้าใจเกี่ยวกับการซึมผ่านของยาเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง

Debates

การขับออกเทียบกับการซึมผ่านแบบพาสซีฟมีผลต่อการซึมผ่านเข้าสู่สมองมากน้อยเพียงใด?

การได้รับยาในสมองสะท้อนทั้งการแพร่แบบพาสซีฟผ่านเยื่อหุ้มเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการขับออกอย่างแข็งขันกลับเข้าสู่กระแสเลือด; น้ำหนักสัมพัทธ์ของปัจจัยเหล่านี้สำหรับยาแต่ละชนิด และวิธีที่ดีที่สุดในการทำนายการซึมผ่านสุทธิ ยังคงเป็นคำถามที่กำลังมีการสร้างแบบจำลองอย่างต่อเนื่อง

Key figures

• N. Joan Abbott
• Alfred Schinkel
• David Begley

Seminal works

• abbott-2006
• abbott-2010
• schinkel-1999

Frequently asked questions

เหตุใดยาส่วนใหญ่จึงไม่สามารถผ่านอุปสรรคเลือด-สมองได้?

Tight junctions ปิดผนึกเซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยในสมอง ทำให้โมเลกุลต้องผ่านเซลล์แทนที่จะผ่านระหว่างเซลล์ และ efflux transporters เช่น P-glycoprotein จะปั๊มยาหลายชนิดกลับเข้าสู่กระแสเลือด ดังนั้นเฉพาะโมเลกุลขนาดเล็กที่ชอบไขมันและไม่ใช่สารตั้งต้นเท่านั้นที่มีแนวโน้มที่จะเข้าสู่สมองได้ง่าย

หน่วยหลอดเลือดสมอง (neurovascular unit) คืออะไร?

มันคือกลุ่มการทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยในสมอง, pericytes, และ astrocyte end-feet ที่ร่วมกันสร้างและรักษาสภาพการซึมผ่านแบบเลือกสรรของอุปสรรคนี้