โครงสร้างและการออกฤทธิ์ของเบต้า-แลคแทม

ยาปฏิชีวนะกลุ่มเบต้า-แลคแทมมีลักษณะเฉพาะคือวงแหวนเบต้า-แลคแทมสี่เหลี่ยมที่มีไนโตรเจนเป็นองค์ประกอบ ซึ่งมีพันธะเอไมด์ที่ตึงเครียดและมีความไวสูงต่อปฏิกิริยา วงแหวนนี้ทำหน้าที่เลียนแบบโครงสร้างของปลาย D-alanyl-D-alanine ของสารตั้งต้นเปปติโดไกลแคน โดยจะทำปฏิกิริยาอะซิเลชันกับซีรีนในตำแหน่งออกฤทธิ์ของโปรตีนจับเพนิซิลลิน ซึ่งเป็นเอนไซม์ทรานส์เปปติเดสที่เชื่อมโยงผนังเซลล์แบคทีเรียเข้าด้วยกัน และทำให้เอนไซม์เหล่านี้ไม่สามารถทำงานได้

Definition

กลไกการออกฤทธิ์ของเบต้า-แลคแทมคือการยับยั้งเอนไซม์ทรานส์เปปติเดสของโปรตีนจับเพนิซิลลินแบบโควาเลนต์โดยวงแหวนเบต้า-แลคแทมที่มีความไวต่อปฏิกิริยา ซึ่งทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นเลียนแบบของ D-alanyl-D-alanine และขัดขวางการเชื่อมโยงเปปติโดไกลแคน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเคมีของวงแหวนเบต้า-แลคแทม, เป้าหมายระดับโมเลกุล (โปรตีนจับเพนิซิลลิน), กลไกการเกิดอะซิเลชันที่เชื่อมโยงโครงสร้างกับการออกฤทธิ์, และผลที่ตามมาจากการขัดขวางการเชื่อมโยงเปปติโดไกลแคน โดยจะกล่าวถึงกลไกในฐานะข้อมูลอ้างอิงทางเภสัชวิทยา และไม่รวมคำแนะนำในการสั่งยา

Core questions

• เหตุใดวงแหวนเบต้า-แลคแทมสี่เหลี่ยมจึงมีความไวต่อปฏิกิริยาทางเคมี?
• วงแหวนเลียนแบบ D-alanyl-D-alanine เพื่อเข้าจับกับโปรตีนจับเพนิซิลลินได้อย่างไร?
• จะเกิดอะไรขึ้นกับเซลล์แบคทีเรียเมื่อกระบวนการทรานส์เปปติเดชันถูกขัดขวาง?

Key concepts

• ความเครียดของวงแหวนเบต้า-แลคแทม
• การเลียนแบบ D-alanyl-D-alanine
• โปรตีนจับเพนิซิลลิน (PBPs)
• การเกิดอะซิเลชันที่ซีรีนในตำแหน่งออกฤทธิ์
• ทรานส์เปปติเดชัน
• การเชื่อมโยงเปปติโดไกลแคน
• สารตัวกลางอะซิล-เอนไซม์
• การแตกสลายที่เกิดจากออโตไลซิน

Key theories

สมมติฐานสารตั้งต้นเลียนแบบ (D-Ala-D-Ala mimicry)

เพนิซิลลินออกฤทธิ์เนื่องจากวงแหวนเบต้า-แลคแทมมีโครงสร้างคล้ายกับปลาย acyl-D-alanyl-D-alanine ของสารตั้งต้นเปปติโดไกลแคน ทำให้สามารถจับและทำอะซิเลชันกับเอนไซม์ทรานส์เปปติเดสที่ปกติแล้วจะประมวลผลสารตั้งต้นนั้น ก่อให้เกิดเอนไซม์อะซิลที่เสถียรและยับยั้งการทำงาน

Mechanisms

เปปติโดไกลแคนของแบคทีเรียถูกสร้างขึ้นโดยการเชื่อมต่อสายไกลแคนด้วยปฏิกิริยาทรานส์ไกลโคซิเลชัน ตามด้วยปฏิกิริยาทรานส์เปปติเดชัน ซึ่งเอนไซม์ PBP ทรานส์เปปติเดสจะตัด D-alanine ตัวสุดท้ายของเพนตะเปปไทด์หนึ่งเส้นและสร้างการเชื่อมโยงกับสายที่อยู่ติดกัน Tipper และ Strominger (1965) เสนอว่าวงแหวนเบต้า-แลคแทมเลียนแบบสารตั้งต้น acyl-D-alanyl-D-alanine ดังนั้น PBP จึงเข้าทำปฏิกิริยากับวงแหวนแทน; เอนไซม์อะซิลที่เกิดขึ้นจะถูกไฮโดรไลซ์อย่างช้ามาก ทำให้เอนไซม์ทรานส์เปปติเดสถูกยับยั้งแบบโควาเลนต์และถาวร (Sauvage et al., 2008) เมื่อการเชื่อมโยงถูกขัดขวาง ผนังเซลล์จะอ่อนแอลงเรื่อยๆ ในเซลล์ที่กำลังเติบโต กิจกรรมของออโตไลซินอย่างต่อเนื่องและความเครียดจากออสโมซิสจะนำไปสู่การแตกสลาย ซึ่งเป็นสาเหตุที่ยาในกลุ่มนี้มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย วงแหวนที่มีความไวต่อปฏิกิริยาเดียวกันนี้เป็นจุดที่เอนไซม์เบต้า-แลคแทมเมสเข้าโจมตี ซึ่งจะไฮโดรไลซ์วงแหวนก่อนที่มันจะไปถึง PBP (Bush & Bradford, 2016; Fisher & Mobashery, 2016)

Clinical relevance

การทราบว่าเบต้า-แลคแทมออกฤทธิ์ต่อเอนไซม์ผนังเซลล์ที่ไม่มีอยู่ในเซลล์มนุษย์ อธิบายถึงการเลือกออกฤทธิ์ที่ดีเยี่ยมของยาในกลุ่มนี้ และการทำความเข้าใจกลไกการเกิดอะซิเลชันช่วยให้เข้าใจว่าเหตุใดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของระบบวงแหวนจึงส่งผลต่อสเปกตรัมและความคงตัวต่อเบต้า-แลคแทมเมส นี่คือข้อมูลพื้นฐานทางกลไกสำหรับการศึกษา ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการกำหนดขนาดยาหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

History

พื้นฐานโครงสร้างของการออกฤทธิ์ของเบต้า-แลคแทมได้รับการอธิบายในปี 1965 เมื่อ Tipper และ Strominger เสนอว่าเพนิซิลลินทำหน้าที่เป็นสารเลียนแบบของ acyl-D-alanyl-D-alanine ซึ่งเชื่อมโยงเคมีของวงแหวนเข้ากับชีวเคมีของการเชื่อมโยงผนังเซลล์ งานวิจัยโครงสร้างและเอนไซม์วิทยาเกี่ยวกับโปรตีนจับเพนิซิลลินในภายหลังได้ยืนยันและขยายแบบจำลองนี้ (Sauvage et al., 2008)

Key figures

• Donald Tipper
• Jack Strominger
• Eric Sauvage

Seminal works

• tipper-strominger-1965
• sauvage-2008

Frequently asked questions

วงแหวนเบต้า-แลคแทมคืออะไร?

เป็นเอไมด์วงแหวนสี่เหลี่ยมที่มีความเครียด (ไนโตรเจนหนึ่งอะตอมและคาร์บอนสามอะตอม) ที่เชื่อมติดกับส่วนที่เหลือของโมเลกุล; ความเครียดของวงแหวนทำให้พันธะเอไมด์มีความไวต่อปฏิกิริยามากพอที่จะทำอะซิเลชันกับเอนไซม์ทรานส์เปปติเดสของแบคทีเรีย

เหตุใดเบต้า-แลคแทมจึงมีความจำเพาะต่อแบคทีเรียค่อนข้างสูง?

เป้าหมายของยาคือเอนไซม์ทรานส์เปปติเดสของโปรตีนจับเพนิซิลลินที่เชื่อมโยงเปปติโดไกลแคน ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการสังเคราะห์ผนังเซลล์แบคทีเรียและไม่มีคู่เทียบในเซลล์มนุษย์ ซึ่งไม่มีเปปติโดไกลแคน