การกลืนกินตัวเอง (Autophagy) และ แมคโครออโตฟาจี (Macroautophagy)

การกลืนกินตัวเอง (autophagy) เป็นกระบวนการสลาย (catabolic process) ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ ซึ่งเซลล์จะแยกส่วนประกอบภายในไซโตพลาสซึมของตัวเอง เช่น ออร์แกเนลล์ที่เสียหาย โปรตีนที่รวมตัวกัน และไซโตซอลส่วนใหญ่ และส่งไปยังไลโซโซมเพื่อย่อยสลายและนำกลับมาใช้ใหม่ แมคโครออโตฟาจี (macroautophagy) ซึ่งเป็นรูปแบบหลักและมีการศึกษามากที่สุด จะห่อหุ้มสิ่งของ (cargo) ไว้ในถุงออโตฟาโกโซม (autophagosome) ที่มีเยื่อหุ้มสองชั้น ซึ่งจะรวมตัวกับไลโซโซม ในฐานะที่เป็นการตอบสนองแบบปรับตัวต่อความเครียดจากสารอาหารและกลไกควบคุมคุณภาพ การกลืนกินตัวเองส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ แต่ก็เชื่อมโยงกับวิถีการตายของเซลล์และโรคต่างๆ ด้วย

Definition

การกลืนกินตัวเอง (autophagy) เป็นกระบวนการสลายที่ขึ้นกับไลโซโซม ซึ่งเซลล์จะย่อยสลายและนำส่วนประกอบของตัวเองกลับมาใช้ใหม่ ในแมคโครออโตฟาจี (macroautophagy) สิ่งของภายในไซโตพลาสซึมจะถูกห่อหุ้มไว้ในถุงออโตฟาโกโซมที่มีเยื่อหุ้มสองชั้น ซึ่งจะรวมตัวกับไลโซโซมเพื่อการย่อยสลาย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมขั้นตอนของแมคโครออโตฟาจี (การเหนี่ยวนำ การก่อตัว การสร้างออโตฟาโกโซม และการรวมตัวกับไลโซโซม) สัญญาณเมตาบอลิซึมที่ควบคุม (โดยเฉพาะ mTOR และ AMPK) บทบาทในการทำความสะอาดเซลล์และการอยู่รอดจากความเครียด และความเกี่ยวข้องกับการสูงวัยและโรคต่างๆ โดยจะแยกแยะหน้าที่หลักของการอยู่รอดของการกลืนกินตัวเองออกจากบทบาทที่ยังเป็นที่ถกเถียงกันมากขึ้นในการตายของเซลล์ ซึ่งเชื่อมโยงกับหัวข้ออะพอพโทซิส (apoptosis) และเนโครซิส (necrosis)

Core questions

• ออโตฟาโกโซมก่อตัวและส่งไปยังไลโซโซมได้อย่างไร?
• สัญญาณสารอาหารและพลังงานใดที่เปิดและปิดการกลืนกินตัวเอง?
• การกลืนกินตัวเองทำหน้าที่เป็นกลไกควบคุมคุณภาพและการอยู่รอดได้อย่างไร?
• เมื่อใดที่การกลืนกินตัวเองสนับสนุนการอยู่รอดของเซลล์เทียบกับการมีส่วนทำให้เกิดการตายของเซลล์?

Key concepts

• แมคโครออโตฟาจี (Macroautophagy)
• ออโตฟาโกโซม (Autophagosome) และ ออโตไลโซโซม (autolysosome)
• ยีน ATG (autophagy-related genes)
• การส่งสัญญาณ mTOR
• การรับรู้พลังงานของ AMPK
• การกลืนกินตัวเองแบบเลือกเป้าหมาย (Selective autophagy) (เช่น ไมโทฟาจี หรือ mitophagy)
• การกลืนกินตัวเองที่ปกป้องเซลล์ (Cytoprotective) เทียบกับการกลืนกินตัวเองที่เป็นพิษต่อเซลล์ (cytotoxic autophagy)

Mechanisms

แมคโครออโตฟาจีดำเนินไปเป็นขั้นตอน: เยื่อหุ้มแยก (isolation membrane หรือ phagophore) จะก่อตัว ยืดตัว และปิดล้อมสิ่งของเพื่อสร้างถุงออโตฟาโกโซมที่มีเยื่อหุ้มสองชั้น ซึ่งจากนั้นจะรวมตัวกับไลโซโซมเพื่อสร้างออโตไลโซโซม (autolysosome) ซึ่งเนื้อหาจะถูกย่อยสลายและหน่วยสร้างจะถูกนำกลับมาใช้ใหม่ กระบวนการนี้ถูกควบคุมโดยโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการกลืนกินตัวเอง (ATG proteins) และปรับแต่งโดยสถานะของสารอาหารและพลังงาน: สารเชิงซ้อน mTOR จะยับยั้งการกลืนกินตัวเองเมื่อมีสารอาหารอุดมสมบูรณ์ ในขณะที่ตัวรับรู้พลังงาน AMPK จะกระตุ้นเมื่อเกิดความเครียดด้านพลังงาน ดังนั้น การอดอาหารหรือความเครียดจึงกระตุ้นให้เกิดการเพิ่มขึ้นของการย่อยสลายตัวเองอย่างประสานงานกัน รูปแบบที่เลือกเป้าหมายจะกำหนดเป้าหมายสิ่งของที่เฉพาะเจาะจง เช่น ไมโทคอนเดรียที่เสียหาย (ไมโทฟาจี หรือ mitophagy) ซึ่งให้การควบคุมคุณภาพ โดยการกำจัดโปรตีนที่รวมตัวกันและออร์แกเนลล์ที่ทำงานผิดปกติ และโดยการปลดปล่อยสารอาหาร การกลืนกินตัวเองโดยทั่วไปจะส่งเสริมการอยู่รอด แต่การกลืนกินตัวเองที่มากเกินไปหรือผิดปกติก็อาจเกิดขึ้นพร้อมกับการตายของเซลล์หรือมีส่วนทำให้เกิดการตายของเซลล์ได้

Clinical relevance

การกลืนกินตัวเองเกี่ยวข้องกับภาวะต่างๆ มากมาย รวมถึงโรคทางระบบประสาทที่การกำจัดโปรตีนที่รวมตัวกันบกพร่องมีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพ การติดเชื้อและภูมิคุ้มกัน และมะเร็ง ซึ่งอาจเป็นได้ทั้งการป้องกันหรือสนับสนุนเซลล์มะเร็งขึ้นอยู่กับบริบท นอกจากนี้ยังเชื่อมโยงกับการสูงวัย ข้อมูลนี้อธิบายกลไกสำหรับการอ้างอิงและไม่ได้ให้เกณฑ์การวินิจฉัยหรือคำแนะนำในการรักษา

Evidence & guidelines

ความเข้าใจเกี่ยวกับการกลืนกินตัวเองขึ้นอยู่กับพันธุศาสตร์โมเลกุลและชีววิทยาของเซลล์ที่รวบรวมไว้ในการทบทวนหลักๆ การระบุยีน ATG และการแยกแยะวิถีนี้ได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ประจำปี 2016 ที่มอบให้กับ Yoshinori Ohsumi

History

การย่อยสลายเนื้อหาเซลล์โดยไลโซโซมได้รับการอธิบายครั้งแรกโดย Christian de Duve ซึ่งเป็นผู้บัญญัติศัพท์ autophagy ในทศวรรษ 1960 กลไกโมเลกุลยังคงไม่ชัดเจนจนกระทั่งการคัดกรองทางพันธุกรรมของยีสต์โดย Yoshinori Ohsumi ในทศวรรษ 1990 ได้ระบุยีนที่เกี่ยวข้องกับการกลืนกินตัวเอง (ATG genes) ซึ่งเป็นผลงานที่ได้รับรางวัลโนเบลในปี 2016 และเปิดโอกาสให้มีการศึกษาบทบาทของการกลืนกินตัวเองในการพัฒนา ภูมิคุ้มกัน ความเสื่อมของระบบประสาท มะเร็ง และการสูงวัย

Debates

การกลืนกินตัวเองฆ่าเซลล์หรือปกป้องเซลล์?

การกลืนกินตัวเองเป็นกลไกการอยู่รอดเป็นส่วนใหญ่ แต่ในบางสถานการณ์ กิจกรรมการกลืนกินตัวเองที่มากเกินไปจะเกิดขึ้นพร้อมกับเซลล์ที่กำลังจะตาย ทำให้เกิดคำถามที่ยังไม่ได้รับการแก้ไขว่า 'การตายของเซลล์จากการกลืนกินตัวเอง' เป็นวิถีการตายที่แท้จริงหรือไม่ หรือเป็นเพียงความพยายามที่ล้มเหลวในการอยู่รอด

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Beth Levine
• Daniel Klionsky
• Guido Kroemer
• Noboru Mizushima

Seminal works

• mizushima-2008
• levine-kroemer-2008
• dikic-elazar-2018

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการกลืนกินตัวเอง (autophagy) กับอะพอพโทซิส (apoptosis) คืออะไร?

อะพอพโทซิสเป็นโปรแกรมการตายของเซลล์ที่มีการควบคุมซึ่งสลายเซลล์ ในขณะที่การกลืนกินตัวเองเป็นกระบวนการรีไซเคิลแบบสลายเป็นหลักที่ช่วยให้เซลล์อยู่รอดจากความเครียด วิถีทั้งสองเชื่อมโยงกันและสามารถมีอิทธิพลต่อกันได้ แต่การกลืนกินตัวเองไม่ใช่กลไกการตายโดยปริยาย

แมคโครออโตฟาจี (macroautophagy) หมายถึงอะไรเมื่อเทียบกับการกลืนกินตัวเอง (autophagy) โดยทั่วไป?

การกลืนกินตัวเองเป็นคำที่ครอบคลุมสำหรับเส้นทางการย่อยสลายตัวเองโดยไลโซโซมหลายเส้นทาง แมคโครออโตฟาจีเป็นรูปแบบหลัก ซึ่งถุงออโตฟาโกโซมที่มีเยื่อหุ้มสองชั้นจะห่อหุ้มสิ่งของและส่งไปยังไลโซโซม ซึ่งแตกต่างจากไมโครออโตฟาจี (microautophagy) และการกลืนกินตัวเองที่อาศัยชาเปอโรน (chaperone-mediated autophagy)