การละลายในน้ำและโปรไฟล์ pH-การละลาย

การละลายในน้ำคือความเข้มข้นสมดุลที่ยาไปถึงในน้ำ และโปรไฟล์ pH-การละลายจะอธิบายว่าความเข้มข้นนั้นเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรตลอดช่วง pH ทางสรีรวิทยาสำหรับยาที่แตกตัวเป็นไอออนได้ เนื่องจากการละลายจะต้องเกิดขึ้นก่อนการดูดซึม ดังนั้นการละลายจึงเป็นหนึ่งในคุณสมบัติที่สำคัญที่สุดก่อนการเตรียมสูตรยา และเป็นปัจจัยจำกัดอัตราที่พบบ่อยสำหรับยาที่มีการละลายในน้ำต่ำ

Definition

การละลายในน้ำคือปริมาณสูงสุดของยาที่ละลายในน้ำที่สมดุลภายใต้สภาวะที่กำหนด; โปรไฟล์ pH-การละลายคือความสัมพันธ์ระหว่างการละลายที่สมดุลนั้นกับ pH ของสารละลายสำหรับสารประกอบที่แตกตัวเป็นไอออนได้ ซึ่งถูกควบคุมโดยการละลายโดยธรรมชาติและค่าคงที่การแตกตัวเป็นไอออน

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงการละลายโดยธรรมชาติ อิทธิพลของการแตกตัวเป็นไอออน (pKa) ต่อเส้นโค้งการละลาย-pH ผ่านความสัมพันธ์ของ Henderson-Hasselbalch ความแตกต่างระหว่างสมดุลทางเทอร์โมไดนามิกและการละลายเชิงจลนศาสตร์ วิธีการวัดทั่วไป เช่น วิธีเขย่าขวด (shake-flask) และวิธีโพเทนชิโอเมตริก (potentiometric methods) และบทบาทของการละลายภายในระบบการจัดจำแนกทางเภสัชชีวภาพ (Biopharmaceutics Classification System) เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิง ไม่ใช่ระเบียบวิธีทดสอบการละลาย

Core questions

• การแตกตัวเป็นไอออน (pKa) มีผลต่อการละลายของยาอย่างไรตลอดช่วง pH ทางสรีรวิทยา?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างการละลายที่สมดุลทางเทอร์โมไดนามิกกับการละลายเชิงจลนศาสตร์ และเหตุใดจึงสำคัญ?
• การละลายในน้ำร่วมกับการซึมผ่าน จัดจำแนกยาภายใต้ระบบการจัดจำแนกทางเภสัชชีวภาพได้อย่างไร?

Key concepts

• การละลายโดยธรรมชาติ
• ค่าคงที่การแตกตัวเป็นไอออน (pKa)
• โปรไฟล์ pH-การละลาย
• ความสัมพันธ์ของ Henderson-Hasselbalch
• การละลายทางเทอร์โมไดนามิกเทียบกับการละลายเชิงจลนศาสตร์
• วิธีเขย่าขวดและวิธีโพเทนชิโอเมตริก
• ระบบการจัดจำแนกทางเภสัชชีวภาพ (BCS)

Mechanisms

สำหรับยาที่แตกตัวเป็นไอออนได้ การละลายในน้ำทั้งหมดคือผลรวมของชนิดที่ไม่แตกตัวเป็นไอออนที่ละลายอยู่ (การละลายโดยธรรมชาติ ซึ่งถูกกำหนดโดยพลังงานโครงสร้างผลึกและการละลาย) และชนิดที่แตกตัวเป็นไอออนซึ่งละลายได้ดีกว่ามาก โดยมีสัดส่วนที่กำหนดโดย pH สัมพัทธ์กับ pKa ดังนั้น โปรไฟล์ pH-การละลายจึงเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในด้าน pH ที่ส่งเสริมการแตกตัวเป็นไอออน และคงที่ในบริเวณที่รูปแบบที่ไม่แตกตัวเป็นไอออนเป็นหลัก ซึ่งเป็นพฤติกรรมที่อธิบายโดยความสัมพันธ์ของ Henderson-Hasselbalch การละลายที่สมดุล (ทางเทอร์โมไดนามิก) สะท้อนถึงรูปแบบของแข็งที่เสถียร ในขณะที่การละลายเชิงจลนศาสตร์สามารถเกินกว่านั้นได้ชั่วคราวจากสถานะกึ่งเสถียรหรืออสัณฐาน เนื่องจากยาที่ละลายเท่านั้นที่สามารถซึมผ่านได้ การละลายจึงรวมกับการซึมผ่านเพื่อกำหนดประเภทของสารประกอบในระบบการจัดจำแนกทางเภสัชชีวภาพ และเพื่อบ่งชี้การดูดซึมที่จำกัดโดยการละลาย

Clinical relevance

การละลายในน้ำที่ไม่ดีเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้โมเลกุลที่มีแนวโน้มดีอื่นๆ แสดงการดูดซึมทางปากต่ำหรือไม่สม่ำเสมอ และข้อมูลการละลายจะแจ้งให้ทราบว่าจำเป็นต้องมีการปรับปรุงสูตรยาหรือไม่ เนื้อหานี้อธิบายว่าการละลายควบคุมพฤติกรรมของยาอย่างไรเพื่อวัตถุประสงค์ในการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่แนวทางสำหรับการสั่งยาหรือการบำบัดเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ระบบการจัดจำแนกทางเภสัชชีวภาพของ Amidon et al. (1995) เป็นกรอบการทำงานที่ได้รับการยอมรับจากหน่วยงานกำกับดูแลที่เชื่อมโยงการละลายและการซึมผ่านกับประสิทธิภาพในร่างกาย และเป็นพื้นฐานสำหรับแนวทางการยกเว้นการทดสอบทางชีวภาพ (biowaiver) ที่อิงตามการละลาย มาตรฐานระเบียบวิธีสำหรับการวัดโปรไฟล์การละลาย-pH ถูกกำหนดโดย Avdeef et al. (2000) และผลกระทบต่อการพัฒนาของยาที่มีการละลายต่ำถูกกำหนดโดย Lipinski et al. (2001)

History

การศึกษาเชิงปริมาณของการละลายของยาพัฒนาขึ้นในช่วงปลายศตวรรษที่ยี่สิบเมื่อยาที่มีการละลายต่ำมีจำนวนเพิ่มขึ้น Amidon et al. (1995) ได้รวมการละลายเข้ากับการจัดจำแนกอย่างเป็นทางการของพฤติกรรมยาทางปาก Lipinski et al. (2001) ได้เน้นย้ำการละลายว่าเป็นตัวกรองสำหรับการพัฒนา และวิธีการโพเทนชิโอเมตริกที่ได้รับการปรับปรุง (Avdeef et al., 2000) ทำให้การสร้างโปรไฟล์การละลาย-pH ที่แม่นยำเป็นเรื่องปกติ

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Alex Avdeef
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• avdeef-2000

Frequently asked questions

เหตุใดการละลายของยาจึงเปลี่ยนแปลงไปตาม pH?

สำหรับยาที่แตกตัวเป็นไอออนได้ รูปแบบที่แตกตัวเป็นไอออนจะละลายได้ดีกว่ารูปแบบที่ไม่แตกตัวเป็นไอออนมาก ดังนั้นเมื่อ pH เปลี่ยนไปในทิศทางที่ส่งเสริมการแตกตัวเป็นไอออน การละลายทั้งหมดจะเพิ่มขึ้น ความสัมพันธ์นี้อธิบายโดย pKa ของยาและสมการ Henderson-Hasselbalch

อะไรคือความแตกต่างระหว่างการละลายทางเทอร์โมไดนามิกกับการละลายเชิงจลนศาสตร์?

การละลายทางเทอร์โมไดนามิก (สมดุล) สะท้อนถึงรูปแบบของแข็งที่เสถียรที่สมดุล ในขณะที่การละลายเชิงจลนศาสตร์เป็นค่าชั่วคราวที่มักจะสูงกว่า ซึ่งวัดได้ก่อนถึงสมดุล บางครั้งจากของแข็งกึ่งเสถียรหรืออสัณฐาน