Стохастическая экспрессия генов и шум

Почему генетически идентичные клетки в одной и той же среде отличаются друг от друга, и как случайность молекулярных событий при низком числе копий порождает измеримый шум.

Definition

Стохастическая экспрессия генов — это изначально случайное производство мРНК и белка, возникающее из-за малого количества и дискретных реакций, а шум — это результирующая изменчивость молекулярных уровней между клетками.

Scope

Эта тема охватывает физику шума генной экспрессии: как малое количество молекул, участвующих в транскрипции и трансляции, делает экспрессию стохастическим процессом, как этот шум количественно оценивается и раскладывается на внутренние и внешние компоненты, и какие последствия изменчивость имеет для клеточного поведения. Используется концепция стохастической химической кинетики, дополняющая детерминистические и термодинамические подходы в смежных темах.

Core questions

• Почему экспрессия генов является шумной на уровне одной клетки?
• Как можно измерить шум и разделить его на внутренние и внешние компоненты?
• Как всплески транскрипции и трансляции усиливают изменчивость?
• Когда шум экспрессии вреден, терпим или даже полезен для клеток?

Key theories

Внутренний против внешнего шума

Эловиц и коллеги различили шум, возникающий из случайности собственных реакций гена (внутренний), от общеклеточных флуктуаций, влияющих на все гены (внешний), используя эксперимент с двумя репортерами, который разделяет эти два источника.

Стохастическая кинетика при низком числе копий

Поскольку ключевые молекулы присутствуют в малых количествах, экспрессия регулируется дискретными, случайными реакционными событиями, часто происходящими всплесками, поэтому количество молекул существенно колеблется, а не следует плавному среднему значению.

Mechanisms

Транскрипция и трансляция представляют собой последовательности дискретных химических событий, действующих на небольшое количество молекул, поэтому количество мРНК и белка в клетке колеблется как стохастический процесс, а не отслеживает детерминированный средний показатель. Транскрипция часто происходит всплесками, и каждая мРНК дает переменное количество белков, усиливая изменчивость. Экспериментально, экспрессия двух идентичных репортеров из отдельных копий гена позволяет отделить общие, общеклеточные флуктуации (внешний шум) от независимых, ген-специфичных флуктуаций (внутренний шум), что дает количественный инструмент для анализа источников клеточной изменчивости.

Clinical relevance

Шум экспрессии способствует таким явлениям, как вариабельный ответ на лекарства, «страховочное» поведение в микробных популяциях и принятие решений о клеточной судьбе, предоставляя образовательный контекст для этих биологических и медицинских вопросов, а не клинические рекомендации.

History

Теоретическое рассмотрение экспрессии генов как стохастического химического процесса предшествовало экспериментам; измерения двух репортеров, проведенные Эловицем и коллегами в 2002 году, сделали внутренний и внешний шум непосредственно измеримыми и положили начало количественному изучению клеточной изменчивости.

Key figures

• Michael Elowitz
• Peter Swain
• Adam Arkin

Seminal works

• elowitz2002
• phillips2012

Frequently asked questions

Почему идентичные клетки ведут себя по-разному?

Поскольку молекулярные реакции генной экспрессии включают небольшое количество молекул и происходят случайным образом, даже клетки с одинаковыми генами в одинаковых условиях в конечном итоге имеют разные молекулярные уровни.

В чем разница между внутренним и внешним шумом?

Внутренний шум возникает из случайности собственных реакций конкретного гена, в то время как внешний шум происходит от общеклеточных флуктуаций — например, в общей машинерии — которые влияют на многие гены одновременно.