Некодирующие РНК и регуляторные функции

Значительная часть генома транскрибируется в РНК, которые никогда не транслируются в белок. Эти некодирующие РНК — от малых микроРНК и малых интерферирующих РНК до длинных некодирующих РНК — действуют непосредственно как регуляторы, направляя сайленсинг сообщений, формируя хроматин и служа каркасом для молекулярных комплексов. Их открытие переосмыслило роль РНК как агента регуляции генов, а не просто промежуточного звена.

Definition

Некодирующие РНК — это молекулы РНК, которые не транслируются в белок, а вместо этого выполняют структурные, каталитические или — что здесь центрально — регуляторные функции, включая малые РНК, которые направляют последовательно-специфическое подавление генов, и длинные некодирующие РНК, которые регулируют транскрипцию и хроматин.

Scope

Эта тема охватывает основные классы регуляторных некодирующих РНК, пути РНК-интерференции и микроРНК, посредством которых малые РНК подавляют экспрессию генов, а также разнообразные роли длинных некодирующих РНК. Она рассматривает их как регуляторные механизмы в рамках биологии РНК и носит справочно-образовательный характер, а не является клиническим руководством.

Core questions

• Какие классы некодирующих РНК регулируют экспрессию генов и чем они отличаются?
• Как малые РНК достигают последовательно-специфического подавления посредством РНК-интерференции и пути микроРНК?
• Как длинные некодирующие РНК влияют на транскрипцию, хроматин и молекулярные комплексы?
• Как открытие регуляторных РНК изменило представление о геноме?

Key concepts

• МикроРНК (miRNA)
• Малая интерферирующая РНК (siRNA)
• РНК-интерференция и сайленсинг-комплекс
• Длинная некодирующая РНК (lncRNA)
• Последовательно-специфическое подавление генов
• РНК как каркас и направляющая
• Конкурирующая эндогенная РНК / микроРНК-губка

Key theories

РНК-интерференция

Двухцепочечная РНК перерабатывается в короткие направляющие, которые направляют последовательно-специфическое подавление комплементарных транскриптов; идентификация рибонуклеазы, инициирующей этот процесс, помогла определить консервативный путь подавления малыми РНК, общий для микроРНК и малых интерферирующих РНК.

Mechanisms

Малые регуляторные РНК образуются, когда более длинные двухцепочечные или шпилечные предшественники расщепляются рибонуклеазами на короткие дуплексы; одна цепь загружается в эффекторный комплекс, который использует спаривание оснований для распознавания комплементарных мРНК-мишеней и направления их расщепления или репрессии трансляции. Эта логика РНК-интерференции используется малыми интерферирующими РНК и микроРНК, причем последние кодируются в геноме для настройки экспрессии многих генов-мишеней. Длинные некодирующие РНК действуют посредством более широкого спектра механизмов — сворачиваясь в структуры, которые рекрутируют модификаторы хроматина, направляя белки к специфическим геномным участкам или служа каркасами и приманками, — так что РНК непосредственно участвует в регуляции транскрипции и организации генома. В совокупности эти РНК показывают, что большая часть регуляторного выхода генома приходится на РНК, а не на белок.

Clinical relevance

Некодирующие РНК изучаются как биомаркеры и как терапевтические мишени или агенты, а путь РНК-интерференции является основой класса препаратов, подавляющих гены. Эта статья описывает биологию в качестве образовательной основы и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Открытие малых регуляторных РНК у червей и демонстрация того, что двухцепочечная РНК вызывает мощное последовательно-специфическое подавление (РНК-интерференция), открыли область, которая расширилась, включив микроРНК, малые интерферирующие РНК и обширный репертуар длинных некодирующих РНК. В последующие десятилетия эта «революция некодирующих РНК» опровергла предположение о том, что регуляция осуществляется главным образом белками.

Debates

Насколько широко распространено и функционально «губчатое» поглощение микроРНК другими РНК?

Предполагается, что некоторые длинные некодирующие и циркулярные РНК действуют как конкурирующие эндогенные РНК, которые секвестрируют микроРНК, но физиологическое значение этого «губчатого» эффекта при эндогенных уровнях экспрессии остается предметом дебатов.

Key figures

• Victor Ambros
• Gary Ruvkun
• Andrew Fire
• Craig Mello
• Gregory Hannon

Seminal works

• bernstein-2001
• carthew-2009
• cech-2014

Frequently asked questions

Если некодирующие РНК не транслируются, что они делают?

Они действуют как регуляторы и структурные или каталитические молекулы — например, малые РНК подавляют специфические сообщения посредством РНК-интерференции, а длинные некодирующие РНК помогают контролировать транскрипцию и хроматин.

В чем разница между микроРНК и малой интерферирующей РНК?

Обе являются короткими РНК, которые направляют подавление через один и тот же основной механизм; микроРНК кодируются в геноме для регуляции многих эндогенных генов, в то время как малые интерферирующие РНК обычно образуются из более длинных двухцепочечных РНК и подавляют высококомплементарные мишени.