Трансляционный контроль и стабильность мРНК

После синтеза матричной РНК (мРНК) количество производимого из нее белка по-прежнему зависит от эффективности ее трансляции и продолжительности ее существования в клетке. Контроль трансляции — главным образом на стадии инициации — и регуляция стабильности мРНК совместно обеспечивают быструю и обратимую настройку экспрессии генов без изменения транскрипции.

Definition

Трансляционный контроль и стабильность матричной РНК (мРНК) — это посттранскрипционные механизмы, которые регулируют скорость, с которой существующий транскрипт транслируется в белок, и продолжительность его существования до деградации.

Scope

Эта тема охватывает контроль инициации трансляции с помощью факторов инициации и их модификации, роль нетранслируемых областей и РНК-связывающих белков, детерминанты периода полураспада мРНК, включая деаденилирование и пути деградации, а также влияние малых РНК на трансляцию и стабильность транскриптов. Это механистическая молекулярная тема, а не клиническое руководство.

Core questions

• Зачем регулировать экспрессию генов после того, как матричная РНК уже синтезирована?
• Как контролируется скорость инициации трансляции?
• Что определяет, как долго матричная РНК существует в клетке?
• Как нетранслируемые области и РНК-связывающие факторы настраивают выход продукта из одного транскрипта?

Key concepts

• Инициация трансляции как основной этап контроля
• Эукариотические факторы инициации и их регуляция
• 5'-кэп и поли(А)-хвост в эффективной трансляции
• Нетранслируемые области (5' и 3' UTR)
• РНК-связывающие белки
• Деаденилирование и пути деградации матричной РНК
• Регуляция микроРНК

Mechanisms

Большая часть трансляционного контроля осуществляется на стадии инициации, когда малая рибосомная субъединица и инициаторная транспортная РНК рекрутируются к мРНК эукариотическими факторами инициации. Регуляция активности этих факторов — например, посредством фосфорилирования, которое модулирует доступность кэп-связывающего комплекса или тройного комплекса — глобально или избирательно изменяет скорости трансляции. Последовательности в нетранслируемых областях, распознаваемые РНК-связывающими белками, могут дополнительно усиливать или подавлять трансляцию специфических транскриптов. Параллельно, стабильность мРНК устанавливает верхний предел того, сколько белка она может произвести; транскрипты обычно дестабилизируются укорочением поли(А)-хвоста (деаденилирование), за которым следуют декэпирование и экзонуклеолитическая деградация, при этом элементы в 3'-нетранслируемой области направляют конкретные мРНК на более быстрый или медленный оборот. Малые регуляторные РНК, такие как микроРНК, комплементарно связываются с целевыми транскриптами, чтобы подавлять их трансляцию и способствовать их деградации, интегрируя эти два уровня контроля.

Clinical relevance

Измененный трансляционный контроль и стабильность мРНК являются характерными чертами клеточных стрессовых реакций, сигналов роста и рака, и эта тема лежит в основе того, как клетки быстро перепрограммируют синтез белка. Данная статья описывает механизмы в образовательных целях и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Признание того, что экспрессия генов регулируется не только на уровне транскрипции, росло на протяжении конца двадцатого века с открытием факторов инициации, кэп-зависимого механизма инициации и элементов в нетранслируемых областях, контролирующих стабильность. Обзоры Зоненберга и Хиннебуша (2009) и Хиннебуша и Лорша (2012) консолидировали механизм и регуляцию инициации эукариотической трансляции, в то время как Бартель (2009) синтезировал, как микроРНК связывают трансляционную репрессию с деградацией транскриптов.

Key figures

• Nahum Sonenberg
• Alan Hinnebusch
• David Bartel

Seminal works

• sonenberg-hinnebusch-2009
• hinnebusch-lorsch-2012
• bartel-2009

Frequently asked questions

Зачем контролировать трансляцию, если транскрипция уже регулируется?

Трансляционный контроль действует на уже существующие транскрипты, позволяя клетке очень быстро и обратимо изменять синтез белка — например, во время стресса — не дожидаясь новой транскрипции.

Что делает одну матричную РНК более стабильной, чем другую?

На стабильность влияют кэп и поли(А)-хвост, а также элементы последовательности в нетранслируемых областях, которые связываются белками или малыми РНК, направляющими транскрипт на более быстрое или медленное деаденилирование и деградацию.