Токсикологические испытания и нормативная оценка

Токсикологические испытания — это структурированный набор экспериментальных процедур, используемых для характеристики неблагоприятных эффектов химических веществ, лекарственных средств и других агентов, а также для поддержки решений об их безопасности. Они охватывают исследования на целых животных различной продолжительности, методы на основе клеток и тканей, а также механистические основы, и служат основой для этапов идентификации опасности и оценки зависимости «доза-ответ» в рамках нормативной оценки риска.

Definition

Токсикологические испытания и нормативная оценка — это дисциплина, занимающаяся разработкой, проведением и интерпретацией экспериментов, которые идентифицируют и количественно определяют опасные свойства веществ, а также преобразованием этих результатов в характеристики опасности и зависимости «доза-ответ», лежащие в основе нормативной оценки безопасности.

Scope

Эта область знакомит читателя с тем, как измеряется и интерпретируется токсичность. Она группирует основные режимы тестирования: краткосрочные (острые) исследования и исторический показатель LD50, исследования с многократным введением доз в подострых и хронических временных рамках, модели in vitro и клеточные модели, предлагаемые в качестве альтернативы тестированию на животных, а также использование биомаркеров и путей неблагоприятных исходов для связи измерений с механизмом. Она рассматривает их как методологические темы, а не как протоколы для использования, и не предоставляет инструкций по тестированию или определений безопасности для конкретных веществ.

Sub-topics

• Тестирование острой токсичности и LD50
• Биомаркеры и пути развития неблагоприятных исходов
• Модели токсичности in vitro и клеточные анализы
• Субхроническое и хроническое тестирование токсичности

Core questions

• Какие неблагоприятные эффекты вызывает агент и при каких уровнях воздействия?
• Как продолжительность и путь воздействия формируют наблюдаемую токсичность?
• Как механистические данные и данные in vitro могут сократить, уточнить или заменить тестирование на целых животных?
• Как результаты испытаний преобразуются в идентификацию опасности и оценку зависимости «доза-ответ» для принятия регуляторных решений?

Key concepts

• Идентификация опасности и оценка зависимости «доза-ответ»
• Острое против многократного тестирования
• Уровень отсутствия наблюдаемого неблагоприятного эффекта (NOAEL) и референтная доза
• Принцип 3R (замена, сокращение, уточнение)
• Методы in vitro и альтернативные методы
• Пути неблагоприятных исходов
• Надлежащая лабораторная практика и гармонизация руководств по тестированию

Mechanisms

Стратегии тестирования организуются вокруг продолжительности воздействия и биологического уровня. Острые исследования изучают эффекты однократного или кратковременного воздействия; подострые и хронические исследования многократно подвергают животных воздействию для выявления кумулятивных, органоспецифических и отсроченных эффектов, а также для оценки пороговых значений, таких как NOAEL. Системы in vitro используют клетки и ткани для исследования специфических токсических механизмов с большей пропускной способностью и без использования целых животных. В рамках этих подходов концепция пути неблагоприятных исходов связывает инициирующее молекулярное событие с регуляторно значимым результатом, предоставляя механистический каркас, который помогает интегрировать данные in vitro, биомаркерные и in vivo данные в целостную оценку.

Clinical relevance

Методы в этой области генерируют доказательства безопасности, на которые опираются регуляторы и клиницисты при оценке лекарственных средств и агентов окружающей среды. Понимание того, как производятся данные о токсичности и что они могут и не могут показать, является частью критической оценки доказательств в науках о здоровье. Данная статья описывает методологию тестирования и не является основой для диагностики, управления воздействием или индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

На международном уровне токсикологические испытания регулируются гармонизированными руководствами по тестированию (в частности, Руководством ОЭСР по тестированию химических веществ) и стандартами надлежащей лабораторной практики, а также нормативными рамками, такими как руководство ICH для фармацевтических препаратов. С момента публикации концепции токсикологических испытаний Национального исследовательского совета в 2007 году, эта область все больше акцентирует внимание на механистических и неживотных подходах, хотя регуляторное принятие альтернативных методов остается активной, развивающейся областью, а не устоявшимся стандартом.

History

Современные токсикологические испытания выросли из усилий начала двадцатого века по стандартизации измерения острой летальности и были формализованы посредством национальных и международных руководств по тестированию после середины века. LD50 когда-то доминировал в острых испытаниях, но постепенно был заменен процедурами, использующими меньше животных. Отчет Национального исследовательского совета 2007 года изложил влиятельную концепцию перехода от описательного тестирования на целых животных к механистическим, преимущественно in vitro подходам, переориентация, которая продолжает формировать эту область.

Debates

Насколько тестирование на животных может быть заменено методами in vitro и вычислительными методами?

Существует широкое согласие относительно сокращения использования животных, но разногласия по поводу того, насколько полно современные альтернативные методы могут воспроизводить интегрированные реакции целого организма, от которых исторически зависели регуляторные решения.

Key figures

• Thomas Hartung
• Robert Kavlock
• Raymond Tice

Seminal works

• nrc-2007
• hartung-2009-nature

Frequently asked questions

В чем разница между опасностью и риском в токсикологических испытаниях?

Опасность — это внутренняя способность вещества причинять вред, которую характеризуют испытания; риск дополнительно зависит от воздействия. Токсикологические испытания в первую очередь устанавливают опасность и зависимость «доза-ответ», которые затем объединяются с информацией о воздействии при оценке риска.

Что такое 3R?

3R — это замена (replacement), сокращение (reduction) и уточнение (refinement) использования животных в тестировании. Они являются руководящим принципом разработки методов in vitro и механистических методов, а также процедур, которые минимизируют необходимое количество животных.