Биомаркеры и пути развития неблагоприятных исходов

Биомаркеры — это измеряемые показатели биологических процессов, воздействий или эффектов, и в токсикологии они используются для обнаружения, количественной оценки и интерпретации реакции организма на вредный агент. Пути развития неблагоприятных исходов (AOP) — это структурированные концепции, которые связывают молекулярное инициирующее событие через последовательность ключевых биологических этапов с неблагоприятным исходом, имеющим регуляторное значение, обеспечивая механистическую основу, которая придает биомаркерам их интерпретационное значение.

Definition

Биомаркер — это характеристика, которая объективно измеряется и оценивается как показатель нормальных биологических процессов, патологических процессов или ответов на воздействие или вмешательство; путь развития неблагоприятного исхода — это концептуальная конструкция, которая организует существующие механистические знания, связывающие молекулярное инициирующее событие через измеряемые ключевые события с неблагоприятным исходом, имеющим отношение к оценке риска.

Scope

Статья охватывает определение и классификацию биомаркеров (воздействия, эффекта и восприимчивости), их использование в качестве конечных точек в тестах на токсичность, а также концепцию пути развития неблагоприятных исходов, которая связывает механистические события с исходами. В ней объясняется, как биомаркеры и AOP помогают интегрировать данные in vitro, данные исследований на животных и данные исследований на людях. Это методологическая и концептуальная тема, и она не предоставляет диагностических порогов или клинической интерпретации для конкретных маркеров.

Core questions

• На что указывает данный биомаркер: на воздействие, эффект или восприимчивость?
• Как биомаркеры могут быть квалифицированы и валидированы для использования в оценке токсичности?
• Как путь развития неблагоприятного исхода связывает молекулярные события с неблагоприятным исходом?
• Как биомаркеры и AOP помогают интегрировать механистические данные и данные in vitro в оценку риска?

Key concepts

• Биомаркеры воздействия, эффекта и восприимчивости
• Молекулярное инициирующее событие
• Ключевые события и взаимосвязи ключевых событий
• Неблагоприятный исход, имеющий регуляторное значение
• Квалификация и валидация биомаркеров
• Суррогатные конечные точки
• Интеграция доказательств in vitro и in vivo

Key theories

Концепция пути развития неблагоприятного исхода

Структурированный способ организации механистических доказательств в виде последовательности от молекулярного инициирующего события через измеряемые ключевые события к неблагоприятному исходу с определенными взаимосвязями ключевых событий, предназначенный для использования механистических данных и данных in vitro в регуляторной токсикологии.

Mechanisms

Биомаркеры классифицируются по тому, что они отражают: биомаркеры воздействия (агент или его метаболит, или его молекулярное взаимодействие), биомаркеры эффекта (измеряемое биохимическое или физиологическое изменение, указывающее на вред) и биомаркеры восприимчивости (факторы, которые изменяют реакцию). Концепция пути развития неблагоприятного исхода организует механистические знания как цепочку, которая начинается с молекулярного инициирующего события, первого взаимодействия между веществом и биологической мишенью, проходит через ряд измеряемых ключевых событий на возрастающих уровнях биологической организации и заканчивается неблагоприятным исходом, имеющим отношение к регуляторным решениям. Биомаркеры сопоставляются с этими ключевыми событиями, что позволяет выравнивать данные клеточных анализов и исследований на животных или людях по общей механистической оси и интегрировать их в оценку совокупности доказательств.

Clinical relevance

Биомаркеры и пути развития неблагоприятных исходов все чаще определяют, как оценивается безопасность лекарств и химических веществ и как интерпретируются механистические и неживотные доказательства. Понимание этих концепций способствует критической оценке механистических данных о безопасности. Статья является описанием методологии и концепций и не является основой для интерпретации результатов биомаркеров у отдельных лиц или для принятия клинических решений.

Evidence & guidelines

Концепция терминологии биомаркеров, разработанная Рабочей группой по определениям биомаркеров, получила широкое распространение, и регулирующие органы используют официальные процессы квалификации биомаркеров. Концепция пути развития неблагоприятного исхода, предложенная Анкли и коллегами в 2010 году, поддерживается международной базой знаний (AOP-Wiki и программа ОЭСР по AOP) и упоминается в развивающихся руководствах по интегрированным подходам к тестированию и оценке. Эти концепции развиваются и пока не являются единым регуляторным стандартом для всех конечных точек.

History

Биомаркеры имеют долгую историю в клинической химии и профессиональной медицине, но их концептуальная основа была консолидирована Рабочей группой по определениям биомаркеров в 2001 году, которая стандартизировала различия между биомаркерами, суррогатными конечными точками и клиническими конечными точками. Концепция пути развития неблагоприятного исхода возникла в экотоксикологии с формулировкой Анкли и коллег в 2010 году и впоследствии была разработана как общий инструмент для организации механистической токсикологии, как обсуждалось Винкеном, в соответствии с переориентацией на механизмы, к которой призывал Национальный исследовательский совет в 2007 году.

Debates

Какой регуляторный вес могут иметь пути развития неблагоприятных исходов и связанные с ними биомаркеры?

AOP предлагают прозрачный способ интеграции механистических данных и данных in vitro, но большинство путей охарактеризованы неполно, и продолжаются дискуссии о необходимом уровне достоверности и полноты, прежде чем они смогут определять регуляторные решения, а не только поддерживать их.

Key figures

• Gerald Ankley
• Mathieu Vinken

Seminal works

• biomarkers-wg-2001
• ankley-2010
• vinken-2013

Frequently asked questions

В чем разница между биомаркером воздействия и биомаркером эффекта?

Биомаркер воздействия указывает на то, что агент попал в организм (например, сам агент или его метаболит), тогда как биомаркер эффекта указывает на измеряемое биологическое изменение, являющееся результатом этого воздействия. Они отвечают на разные вопросы: произошло ли воздействие или развивается ли вред.

Что такое молекулярное инициирующее событие в пути развития неблагоприятного исхода?

Это первое взаимодействие между веществом и его биологической мишенью, которое запускает цепь событий, ведущих к неблагоприятному исходу. Оно является якорем пути и точкой, в которой механистические, часто in vitro, доказательства входят в концепцию.