Острая и хроническая токсичность

Острая и хроническая токсичность описывают, как продолжительность и характер воздействия определяют вред, причиняемый агентом. Острая токсичность возникает после однократного или кратковременного воздействия и часто проявляется быстро; хроническая токсичность развивается в результате многократного или непрерывного воздействия в течение длительного периода, иногда после латентного интервала и в дозах, значительно меньших, чем те, которые вызывают немедленные эффекты. Эти два типа токсичности выявляют различные конечные точки, и острый и хронический профили агента могут быть в значительной степени независимы друг от друга.

Definition

Острая токсичность — это неблагоприятный эффект, возникающий в результате однократного или кратковременного воздействия агента, тогда как хроническая токсичность — это неблагоприятный эффект, возникающий в результате многократного или непрерывного воздействия в течение длительного периода, часто составляющего значительную часть продолжительности жизни.

Scope

Эта статья различает острую, подострую, субхроническую и хроническую токсичность по продолжительности воздействия; описывает конечные точки, характерные для каждого типа, от быстрых системных эффектов до кумулятивных повреждений, канцерогенности и других отсроченных результатов; а также отмечает, как категории продолжительности структурируют токсикологические испытания. Она рассматривает острую и хроническую токсичность как концептуальную тему и не предоставляет пределов воздействия или клинического лечения для какого-либо конкретного агента.

Core questions

• Чем отличаются однократные и продолжительные воздействия по характеру вызываемых ими повреждений?
• Как определяются продолжительности острого, подострого, субхронического и хронического воздействия?
• Почему профили острой и хронической токсичности агента могут расходиться?
• Какие конечные точки, такие как кумулятивное повреждение органов или канцерогенность, характерны для хронического воздействия?
• Как продолжительность воздействия структурирует токсикологические испытания и референтные значения?

Key concepts

• Острая токсичность
• Подострая и субхроническая токсичность
• Хроническая токсичность
• Кумулятивные эффекты и биоаккумуляция
• Латентность и отсроченные эффекты
• Канцерогенность как хроническая конечная точка
• Обратимое и необратимое повреждение

Mechanisms

Острые эффекты обычно отражают быстрое достижение токсической концентрации в целевом участке, вызывая немедленное функциональное нарушение; средняя летальная доза (Trevan, 1927) является классической острой конечной точкой. Хронические эффекты возникают по другим причинам: агент, который медленно выводится или биоаккумулируется, может достичь вредных внутренних концентраций только после длительного воздействия; повторяющиеся субтоксические воздействия могут накапливаться как прогрессирующее, иногда необратимое повреждение; а такие процессы, как канцерогенез, развиваются в течение длительных латентных периодов, которые выявляются только при хроническом воздействии. Поскольку эти механизмы различаются, доза, вызывающая острый вред, и доза, вызывающая хронический вред, не обязательно совпадают. Поэтому стандартизированные испытания охватывают категории продолжительности, а референтные значения для долгосрочного воздействия выводятся из данных хронических исследований с использованием таких отправных точек, как уровень отсутствия наблюдаемого неблагоприятного эффекта или, все чаще, контрольная доза (Crump, 1984).

Clinical relevance

Различие между острым и хроническим воздействием объясняет, почему кратковременное и долгосрочное воздействие одного и того же агента может вызывать несвязанные опасения, и почему вещество, считающееся безопасным при остром воздействии, может иметь хронические эффекты, или наоборот. Оно поддерживает критическую интерпретацию токсикологических исследований и данных о воздействии; оно описывает, как продолжительность формирует токсичность, и не является основой для управления каким-либо конкретным воздействием или пациентом.

Evidence & guidelines

Токсикологические испытания организуются по продолжительности воздействия, при этом острые, субхронические и хронические схемы исследований используются для характеристики опасности; эта структура обобщена в стандартных текстах, таких как «Токсикология» Казаретта и Даула. Критика традиционных хронических испытаний на животных и предложения по механистическим, высокопроизводительным подходам изложены Хартунгом (Hartung, 2009), в то время как референтные значения для хронического воздействия все чаще используют методы контрольной дозы (Crump, 1984).

History

Количественная острая токсикология основывалась на средней летальной дозе Тревана (Trevan, 1927), которая позволяла сравнивать краткосрочную летальную активность различных агентов. В течение двадцатого века дисциплина распространилась на исследования с повторными дозами и пожизненные исследования, поскольку росла обеспокоенность кумулятивными и отсроченными эффектами, такими как рак, что привело к стандартизированным субхроническим и хроническим схемам испытаний. Совсем недавно Хартунг (Hartung, 2009) утверждал, что хронические испытания на животных двадцатого века должны уступить место механистическим методам, переосмысливая оценку долгосрочной токсичности.

Debates

Как следует тестировать хроническую токсичность в двадцать первом веке?

Традиционные долгосрочные биоанализы на животных критикуются как медленные, дорогостоящие и имеющие неопределенную значимость для человека; предложения заменить их механистическими in vitro и вычислительными подходами влиятельны, но их адекватность для прогнозирования хронических исходов обсуждается.

Key figures

• John W. Trevan
• Thomas Hartung
• Kenny S. Crump

Seminal works

• trevan-1927
• hartung-2009

Frequently asked questions

В чем разница между острой и хронической токсичностью?

Острая токсичность является результатом однократного или кратковременного воздействия и обычно проявляется вскоре после него, в то время как хроническая токсичность является результатом многократного или непрерывного воздействия в течение длительного времени и может проявляться только после продолжительного воздействия или латентного периода, часто при гораздо более низких дозах.

Может ли вещество быть безопасным при остром воздействии, но вредным при хроническом?

Да. Поскольку острые и хронические эффекты могут возникать по разным механизмам, таким как биоаккумуляция, кумулятивное повреждение или канцерогенез с длительным латентным периодом, агент, который не причиняет немедленного вреда при данном воздействии, все же может причинить вред, если это воздействие поддерживается в течение длительного времени, и может произойти обратное.