Субхроническое и хроническое тестирование токсичности

Тесты на субхроническую и хроническую токсичность подвергают животных воздействию вещества многократно в течение длительного периода, чтобы выявить кумулятивные, органоспецифические и отсроченные неблагоприятные эффекты, которые могли бы быть пропущены при однократном воздействии. Субхронические исследования обычно проводятся в течение части продолжительности жизни (обычно около 90 дней у грызунов), в то время как хронические исследования охватывают большую часть продолжительности жизни, и оба типа исследований имеют центральное значение для оценки уровней воздействия, ниже которых не наблюдаются неблагоприятные эффекты.

Definition

Тестирование субхронической и хронической токсичности включает исследования с повторным дозированием, в которых вещество вводится в течение недель до большей части продолжительности жизни животного для выявления органов-мишеней токсичности и оценки зависимостей доза-ответ, включая уровень отсутствия наблюдаемого неблагоприятного эффекта (NOAEL), используемый в регуляторной оценке.

Scope

Статья охватывает обоснование повторного дозирования, различие между подострыми, субхроническими и хроническими продолжительностями, исследуемые конечные точки (клинические признаки, клиническая химия, гистопатология) и вывод референтных точек, таких как NOAEL и бенчмарк-доза. Это методологическая тема, и она не предоставляет протоколов тестирования или специфических для вещества порогов безопасности.

Core questions

• Какие органы и системы поражаются при повторном воздействии и при каких дозах?
• Какова самая высокая доза, при которой не наблюдается неблагоприятного эффекта (NOAEL)?
• Как эффекты накапливаются или изменяются с увеличением продолжительности воздействия?
• Как данные повторного дозирования используются для вывода референтных значений для воздействия на человека?

Key concepts

• Повторное дозирование
• Подострая, субхроническая и хроническая продолжительность
• Уровень отсутствия наблюдаемого неблагоприятного эффекта (NOAEL)
• Наименьший наблюдаемый уровень неблагоприятного эффекта (LOAEL)
• Моделирование бенчмарк-дозы
• Токсичность органов-мишеней и гистопатология
• Факторы неопределенности (безопасности)

Mechanisms

Исследования с повторным дозированием вводят градуированные дозы группам животных в течение определенного периода и исследуют набор конечных точек: массу тела и потребление пищи, гематологию и клиническую химию, массы органов и детальную гистопатологию. Сравнивая группы, получавшие дозы, с контрольными группами, исследователи выявляют органы-мишени токсичности и зависимость доза-ответ. Наивысшая доза без неблагоприятного эффекта (NOAEL) и наименьшая доза с эффектом (LOAEL) являются основой оценки; все чаще моделирование бенчмарк-дозы аппроксимирует полные данные доза-ответ для оценки определенного уровня эффекта с доверительными интервалами, предоставляя более статистически обоснованную референтную точку. Выбранная референтная точка затем делится на факторы неопределенности для получения ориентировочных значений для человека.

Clinical relevance

Данные о токсичности при повторном дозировании лежат в основе референтных доз, допустимых суточных доз и запасов безопасности, которые регуляторы применяют к лекарствам, пищевым добавкам и химическим веществам окружающей среды. Понимание того, как выводятся эти референтные точки, способствует критической оценке доказательств безопасности. Статья описывает методологию тестирования и не является основой для установления индивидуальных пределов воздействия или клинических решений.

Evidence & guidelines

Тестирование с повторным дозированием стандартизировано посредством гармонизированных руководств ОЭСР по тестированию, охватывающих продолжительность от 28-дневных (подострых) до 90-дневных (субхронических, например, TG 408) до хронических и комбинированных хронических/канцерогенных исследований (например, TG 452, TG 453), с параллельными руководствами для фармацевтических препаратов в рамках ICH. Вывод отправных точек смещается от NOAEL к подходам с использованием бенчмарк-дозы, и эти руководства периодически обновляются. Отчет Национального исследовательского совета 2007 года поставил под сомнение долгосрочную зависимость от пожизненных биоанализов на грызунах и выступил за альтернативы, основанные на механизмах.

History

Биоанализы на животных с повторным дозированием были разработаны в середине двадцатого века как основной способ выявления эффектов, которые проявляются только при длительном воздействии, и постепенно гармонизировались посредством ОЭСР и других руководств по тестированию. NOAEL стал стандартной референтной точкой для установления пределов воздействия для человека, позднее дополненной моделированием бенчмарк-дозы. Ресурсоемкий, длительный характер хронических исследований, особенно пожизненных биоанализов на канцерогенность, был основной мотивацией для разработки более коротких, основанных на механизмах альтернатив, предложенных в концепции Национального исследовательского совета 2007 года.

Debates

Должен ли NOAEL или бенчмарк-доза быть стандартной отправной точкой?

NOAEL ограничен зависимостью от фактически протестированных доз и мощности исследования, тогда как моделирование бенчмарк-дозы использует всю кривую доза-ответ и дает доверительные интервалы; многие органы теперь предпочитают бенчмарк-дозу, если позволяют данные, хотя NOAEL остается широко используемым.

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

В чем разница между субхроническим и хроническим тестированием токсичности?

Различие заключается в продолжительности относительно продолжительности жизни животного. Субхронические исследования подвергают животных воздействию в течение части продолжительности жизни (обычно около 90 дней у грызунов), в то время как хронические исследования охватывают большую ее часть для выявления медленно развивающихся эффектов.

Что такое NOAEL?

Уровень отсутствия наблюдаемого неблагоприятного эффекта — это самая высокая протестированная доза, при которой не обнаруживается статистически или биологически значимого неблагоприятного эффекта. Это референтная точка, полученная в результате исследования, а не гарантированный безопасный уровень воздействия для отдельных лиц.