Десенситизация и механизм-опосредованная толерантность

Десенситизация — это снижение чувствительности рецептора при продолжительном воздействии агониста, и она является основным молекулярным механизмом фармакодинамической, или механизм-опосредованной, толерантности. Для рецепторов, сопряженных с G-белками, связывание агониста запускает фосфорилирование, связывание с аррестином, разобщение с G-белками и интернализацию, в результате чего один и тот же стимул со временем вызывает меньший сигнал; обращение этих этапов позволяет рецептору ресенситизироваться.

Definition

Десенситизация — это снижение чувствительности рецепторной системы при продолжительном или повторном воздействии агониста, опосредованное фосфорилированием рецептора, связыванием с аррестином, разобщением, интернализацией и даунрегуляцией; механизм-опосредованная толерантность — это снижение эффекта лекарственного средства, которое является результатом этих адаптаций в реагирующей системе.

Scope

Эта тема охватывает клеточные механизмы ослабления рецепторной сигнализации при длительной стимуляции, различие между гомологичной и гетерологичной десенситизацией, а также то, как эти процессы лежат в основе механизм-опосредованной толерантности. Это справочное описание регуляции рецепторов и не содержит рекомендаций по дозированию или лечению.

Core questions

• Как рецептор становится менее чувствительным, пока агонист все еще присутствует?
• Что отличает гомологичную десенситизацию от гетерологичной?
• Как происходит обращение десенситизации, чтобы рецептор ресенситизировался?

Key concepts

• Десенситизация рецепторов
• Гомологичная против гетерологичной десенситизации
• Фосфорилирование рецепторов
• Киназы рецепторов, сопряженных с G-белками (GRK)
• Аррестины
• Интернализация и рециркуляция рецепторов
• Даунрегуляция рецепторов
• Ресенситизация

Key theories

Модель десенситизации GRK/аррестин

Агонист-связанные рецепторы, сопряженные с G-белками, фосфорилируются киназами рецепторов, сопряженных с G-белками, что способствует связыванию аррестинов, которые стерически разобщают рецептор от его G-белка и направляют его на интернализацию; эта последовательность объясняет быструю гомологичную десенситизацию и, посредством последующего дефосфорилирования и рециркуляции, ресенситизацию.

Mechanisms

Для рецепторов, сопряженных с G-белками, связывание агониста стабилизирует конформацию, которая фосфорилируется киназами рецепторов, сопряженных с G-белками, на агонист-связанном рецепторе, что является гомологичным процессом, специфичным для активированного рецептора. Фосфорилирование привлекает аррестины, которые стерически разобщают рецептор от его G-белка и действуют как адаптеры для клатрин-опосредованной интернализации. Интернализованные рецепторы могут быть дефосфорилированы и рециркулированы на поверхность, восстанавливая чувствительность (ресенситизация), или направлены на деградацию, уменьшая общее количество рецепторов (даунрегуляция). Гетерологичная десенситизация, напротив, вызывается киназами, активируемыми вторичными мессенджерами, такими как протеинкиназа A или C, которые фосфорилируют рецепторы независимо от их занятости, ослабляя несколько рецепторных путей одновременно. Баланс между десенситизацией, интернализацией, рециркуляцией и деградацией определяет, как быстро и насколько полно снижается и восстанавливается ответ, и эти адаптации являются клеточной основой механизм-опосредованной толерантности.

Clinical relevance

Механизмы десенситизации объясняют на молекулярном уровне, почему рецептор-опосредованный эффект лекарственного средства может ослабевать при продолжительном воздействии, что помогает специалистам в области здравоохранения интерпретировать данные по фармакодинамической толерантности и временным характеристикам. Содержание предназначено для справки и обучения по регуляции рецепторов и не является основанием для принятия решений о дозировании или индивидуальном лечении.

Evidence & guidelines

Механистическое описание основано на обзорах молекулярной фармакологии десенситизации рецепторов, сопряженных с G-белками, ролей рецепторных киназ и аррестинов, а также эндоцитоза и ресенситизации рецепторов, дополненных стандартными учебными пособиями. Клинические рекомендации, специфичные для этой клеточной темы, отсутствуют.

History

Работы с 1980-х годов установили, что агонист-связанные рецепторы фосфорилируются и связывают аррестины, разобщая их от своих эффекторов. В течение 1990-х и начала 2000-х годов исследования Фергюсона, Лефковица и их коллег определили роли киназ рецепторов, сопряженных с G-белками, аррестинов и интернализации рецепторов как в десенситизации, так и в ресенситизации, обеспечив молекулярную основу для механизм-опосредованной фармакодинамической толерантности.

Key figures

• Stephen S. G. Ferguson
• Robert J. Lefkowitz
• Marc G. Caron

Seminal works

• ferguson-1998
• kohout-2003
• ferguson-2001

Frequently asked questions

В чем разница между гомологичной и гетерологичной десенситизацией?

Гомологичная десенситизация затрагивает только рецептор, который связал агонист, и зависит от фосфорилирования занятого рецептора рецепторными киназами; гетерологичная десенситизация вызывается киназами, активируемыми вторичными мессенджерами, которые фосфорилируют рецепторы независимо от их занятости, поэтому несколько рецепторных путей ослабляются одновременно.

Является ли десенситизация постоянной?

Обычно нет. Интернализованные рецепторы часто дефосфорилируются и рециркулируются на клеточную поверхность, восстанавливая чувствительность (ресенситизация); более длительная потеря чувствительности происходит, когда рецепторы деградируют и общее количество рецепторов уменьшается (даунрегуляция).