RAS и малые ГТФазы

Малые ГТФазы, включая белки RAS, представляют собой мономерные гуанин-нуклеотид-связывающие белки, которые действуют как молекулярные переключатели во внутриклеточной передаче сигналов. Они циклически переходят между активным состоянием, связанным с ГТФ, и неактивным состоянием, связанным с ГДФ, и в активном состоянии они взаимодействуют с эффекторами, которые управляют такими процессами, как пролиферация, везикулярный транспорт и динамика цитоскелета.

Definition

Малая ГТФаза — это односубъединичный (~20-25 кДа) гуанин-нуклеотид-связывающий белок, который сигнализирует при связывании с ГТФ и выключается гидролизом ГТФ до ГДФ, при этом его нуклеотидное состояние устанавливается вспомогательными регуляторными белками.

Scope

Эта тема охватывает цикл переключения ГТФазы, регуляторы, которые его контролируют (GEF, GAP и GDI), организацию суперсемейства Ras на функциональные ветви и канонические эффекторные пути RAS. Она рассматривает малые ГТФазы как сигнальный механизм; ассоциации с заболеваниями описываются только в качестве справочного контекста.

Core questions

• Как ГТФазный переключатель преобразует временный сигнал в контролируемый выход?
• Какие белки регулируют скорость обмена нуклеотидов и гидролиза?
• Как суперсемейство Ras организовано на функциональные ветви?

Key concepts

• Конформационный переключатель ГТФ/ГДФ
• Области переключателя I и переключателя II
• Факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF)
• ГТФаз-активирующие белки (GAP)
• Ингибиторы диссоциации гуаниновых нуклеотидов (GDI)
• Ветви суперсемейства Ras (Ras, Rho, Rab, Ran, Arf)
• Взаимодействие с эффекторами и усиление сигнала

Mechanisms

Малые ГТФазы работают как бинарные переключатели. В ГТФ-связанном состоянии две гибкие области, известные как переключатель I и переключатель II, принимают упорядоченную конформацию, которая создает поверхность связывания для нижестоящих эффекторов; гидролиз ГТФ до ГДФ расслабляет эти области и выключает переключатель (Vetter & Wittinghofer, 2001). Поскольку внутренний обмен и гидролиз происходят медленно, цикл контролируется вспомогательными белками: факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) способствуют высвобождению ГДФ, чтобы ГТФ мог загрузиться и активировать переключатель, в то время как ГТФаз-активирующие белки (GAP) ускоряют гидролиз для его инактивации; ингибиторы диссоциации гуаниновых нуклеотидов (GDI) секвестрируют некоторые ГТФазы в цитозоле (Bos et al., 2007). Суперсемейство Ras включает функциональные ветви — Ras, Rho, Rab, Ran и Arf — которые управляют сигнализацией пролиферации, организацией цитоскелета, везикулярным транспортом, а также нуклеоцитоплазматическим и мембранным транспортом соответственно (Wennerberg et al., 2005).

Clinical relevance

Белки RAS являются одними из наиболее часто изучаемых сигнальных молекул в онкологии, поскольку активирующие мутации, нарушающие гидролиз ГТФ, фиксируют переключатель в его активном состоянии и поддерживают пролиферативную сигнализацию; эта биология лежит в основе обширных исследований терапевтических средств, направленных на путь RAS (Downward, 2003). Данная статья описывает этот механизм как справочную информацию и не является основанием для принятия решений о диагностике или лечении.

Evidence & guidelines

Тема основана на структурных и биохимических обзорах цикла ГТФазы и организации суперсемейства (Vetter & Wittinghofer, 2001; Wennerberg et al., 2005; Bos et al., 2007), а не на клинических рекомендациях.

History

Гены RAS были идентифицированы как трансформирующие онкогены из ретровирусов и опухолей человека примерно в 1982 году, а последующие структурные исследования ГТФазной складки и открытие GEF и GAP установили модель молекулярного переключателя, которая теперь применяется ко всему суперсемейству Ras (Vetter & Wittinghofer, 2001; Bos et al., 2007).

Key figures

• Alfred Wittinghofer
• Channing Der
• Johannes Bos
• Julian Downward

Seminal works

• vetter-2001
• bos-2007
• wennerberg-2005

Frequently asked questions

Почему ГТФазу называют молекулярным переключателем?

Потому что она имеет два стабильных состояния — активное при связывании с ГТФ и неактивное при связывании с ГДФ — и переключение между ними включает или выключает нижестоящую передачу сигналов.

Что делают GEF и GAP?

GEF способствуют загрузке ГТФ для активации ГТФазы, а GAP ускоряют гидролиз ГТФ для ее выключения; вместе они определяют, как долго переключатель остается включенным.