Белковые домены и сигнальные взаимодействия

Специфичность передачи сигналов в клетках в значительной степени определяется модульными белково-взаимодействующими доменами — компактными, независимо сворачивающимися единицами, такими как домены SH2, SH3, PTB, PH и PDZ, — которые распознают определённые последовательности мотивов, посттрансляционные модификации или мембранные липиды. Комбинируя эти домены, белки объединяются в определённые сигнальные сети.

Definition

Домен сигнального взаимодействия — это модульная, независимо сворачивающаяся белковая область, которая опосредует специфическое связывающее взаимодействие — распознавая определённый пептидный мотив, посттрансляционную модификацию или мембранный липид — и тем самым связывает сигнальные белки в сигнальные пути.

Scope

Эта тема охватывает концепцию модульных взаимодействующих доменов, основные семейства доменов и то, что каждый из них распознаёт, а также то, как комбинации доменов создают связность и специфичность сигнальных путей, на примере сигнального пути рецепторной тирозинкиназы. Это справочный материал по механизмам.

Core questions

• Как модульные домены обеспечивают специфичность передачи сигнала?
• Какие метки распознают взаимодействующие домены?
• Как комбинация доменов в одном белке организует сигнальную сеть?

Key concepts

• Модульные взаимодействующие домены
• Домены SH2 (распознавание фосфотирозина)
• Домены SH3 (распознавание пролин-богатого мотива)
• Домены PTB
• Домены PH (связывание мембранных фосфоинозитидов)
• Домены PDZ (распознавание C-концевого мотива)
• Комбинаторная сборка доменов и связность сети

Mechanisms

Многие сигнальные белки представляют собой мозаику из небольших взаимодействующих доменов, каждый из которых связывает определённую мишень, так что весь белок ведёт себя как программируемый коннектор. Домены SH2 распознают специфические фосфотирозин-содержащие мотивы и таким образом связывают передачу сигналов с фосфорилированием тирозина; домены SH3 связывают пролин-богатые последовательности; домены PTB распознают фосфотирозин и соседние остатки; домены PH связывают определённые мембранные фосфоинозитиды для локализации белков на мембранах; а домены PDZ распознают карбокси-терминальные мотивы белков-партнёров (Pawson & Nash, 2003). Поскольку эти домены распознают посттрансляционные модификации, фермент, который добавляет или удаляет модификацию, может быстро перестраивать сборку партнёров (Seet et al., 2006). Рецепторные тирозинкиназы иллюстрируют эту логику: лиганд-индуцированное аутофосфорилирование создаёт сайты связывания фосфотирозина, которые рекрутируют белки с доменами SH2 и PTB, инициируя формирование нижестоящего сигнального комплекса (Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Взаимодействующие домены определяют, как распространяются сигналы факторов роста и другие сигналы, а мутации или аберрантное фосфорилирование, изменяющие опосредованное доменами связывание, изучаются в контексте заболеваний, включая рак (Lemmon & Schlessinger, 2010). Данная статья описывает эти принципы связывания как справочную информацию, а не как клиническое руководство.

Evidence & guidelines

Тема основана на обзорах по клеточной сигнализации и структурной биологии модульных взаимодействующих доменов (Pawson & Nash, 2003; Seet et al., 2006; Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010), а не на клинических рекомендациях.

History

Модульный взгляд на сигнальные белки появился в конце 1980-х и 1990-х годов с признанием того, что домены SH2 и SH3 являются переносимыми связывающими модулями, что привело к общей модели, в которой сигнальные сети собираются из комбинаций взаимодействующих доменов (Pawson & Nash, 2003).

Key figures

• Tony Pawson
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Ivan Dikic

Seminal works

• pawson-2003
• schlessinger-2000
• seet-2006

Frequently asked questions

Что распознаёт домен SH2?

Домен SH2 связывает короткие пептидные мотивы, содержащие фосфорилированный тирозин, что позволяет ему связывать передачу сигнала с событиями фосфорилирования тирозина.

Почему взаимодействующие домены описываются как модульные?

Каждый домен сворачивается и функционирует независимо, поэтому он может быть объединён с другими доменами во многих белках, что позволяет клеткам строить разнообразные сигнальные связи из ограниченного набора распознающих единиц.