Фосфатидилинозитоловая передача сигналов

Фосфатидилинозитоловая передача сигналов использует семейство мембранных фосфолипидов — фосфоинозитидов — как регулируемые источники вторичных посредников, так и в качестве меток для рекрутирования сигнальных белков к специфическим мембранам. Обратимое фосфорилирование инозитольной головной группы генерирует различные липидные формы, которые организуют процессы от передачи сигналов факторов роста до мембранного транспорта.

Definition

Фосфатидилинозитоловая передача сигналов — это регулируемое фосфорилирование, гидролиз и дефосфорилирование инозитольных фосфолипидов в клеточных мембранах для производства вторичных посредников и липидных сайтов связывания, которые контролируют внутриклеточную сигнализацию.

Scope

Эта тема охватывает структуру и взаимопревращение фосфоинозитидов, две наиболее хорошо изученные ветви их сигнализации — генерацию растворимых вторичных посредников фосфолипазой C и генерацию 3-фосфорилированных липидов PI3-киназой — а также то, как липид-связывающие домены считывают эти сигналы. Связи с заболеваниями рассматриваются только в справочном контексте.

Core questions

• Как генерируются и взаимопревращаются различные формы фосфоинозитидов?
• Как фосфоинозитиды действуют как предшественники вторичных посредников и как метки мембранного адреса?
• Как ветвь PI3-киназы связана с нижестоящими эффекторами?

Key concepts

• Фосфатидилинозитол и его фосфорилированные производные (PIPs)
• Фосфолипаза C, IP3 и диацилглицерол
• Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K)
• PIP3 как мембранный сигнальный маркер
• Рекрутирование эффекторов PH-доменом
• Липидные фосфатазы (например, реакция PTEN) как контррегуляторы

Mechanisms

Фосфатидилинозитол содержит инозитольную головную группу, гидроксилы которой могут обратимо фосфорилироваться в нескольких положениях, что приводит к образованию набора различных фосфоинозитидных форм, которые маркируют различные мембраны и рекрутируют специфические белки (Di Paolo & De Camilli, 2006). В одной ветви фосфолипаза C расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат на растворимый посредник инозитолтрисфосфат (IP3), который высвобождает внутриклеточный кальций, и диацилглицерол, остающийся в мембране, который активирует протеинкиназу C. Во второй ветви фосфоинозитид-3-киназа фосфорилирует 3-е положение инозитольного кольца для генерации 3-фосфорилированных липидов, таких как PIP3 (Vanhaesebroeck et al., 2001). PIP3 действует как сигнальный маркер, который рекрутирует белки с плекстрин-гомологичным доменом к мембране, связывая липидный сигнал с нижестоящими киназами; сеть AKT/PKB является основным считывателем этого сигнала и интегрирует его в процессы роста и выживания (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Липидные фосфатазы обращают эти модификации и, таким образом, завершают или формируют сигнал.

Clinical relevance

Ось PI3K-AKT является одной из наиболее изученных сигнальных сетей роста и выживания, и ее компоненты часто исследуются в онкологических исследованиях, поскольку их дисрегуляция может поддерживать пролиферативную сигнализацию (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Данная статья описывает этот путь в качестве справочной информации и не предоставляет диагностических или лечебных рекомендаций.

Evidence & guidelines

Тема основана на биохимических и клеточно-биологических обзорах метаболизма фосфоинозитидов и пути PI3K-AKT (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002; Di Paolo & De Camilli, 2006; Manning & Toker, 2017), а не на клинических рекомендациях.

History

Инозитольные фосфолипиды были признаны сигнальной системой в 1980-х годах с открытием пути фосфолипазы C / IP3 / диацилглицерола, а открытие фосфоинозитид-3-киназы и ее 3-фосфорилированных продуктов в конце 1980-х и 1990-х годов открыло ныне центральную PI3K-ветвь липидной сигнализации (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002).

Key figures

• Lewis Cantley
• Bart Vanhaesebroeck
• Pietro De Camilli
• Brendan Manning

Seminal works

• vanhaesebroeck-2001
• cantley-2002
• dipaolo-2006

Frequently asked questions

В чем разница между ветвями фосфоинозитидной сигнализации PLC и PI3K?

Ветвь фосфолипазы C гидролизует PIP2 до растворимого посредника IP3 и мембранного диацилглицерола, в то время как ветвь PI3K фосфорилирует инозитольные липиды в 3-м положении для создания сайтов связывания на мембране, таких как PIP3.

Почему фосфоинозитиды описываются как метки мембранного адреса?

Различные фосфорилированные формы обогащены на разных мембранах и распознаются специфическими липид-связывающими доменами, поэтому они помогают рекрутировать сигнальные белки в правильное место.