Фолдинг белков и молекулярные шапероны

Фолдинг белков — это процесс, в ходе которого вновь синтезированный полипептид принимает свою специфическую трехмерную структуру, необходимую для выполнения функций. Информация для фолдинга содержится в аминокислотной последовательности, но внутри переполненной клетки многие белки не могут надежно свернуться самостоятельно. Молекулярные шапероны — это белки, которые связывают несвернутые или частично свернутые цепи, предотвращают их агрегацию и помогают им достичь нативного состояния.

Definition

Фолдинг белка — это приобретение полипептидом его нативной трехмерной конформации, а молекулярные шапероны — это белки, которые способствуют этому процессу, связывая ненативные состояния, предотвращая агрегацию и способствуя правильному фолдингу, не являясь при этом частью конечной структуры.

Scope

Эта тема охватывает термодинамические основы фолдинга, энергетический ландшафт фолдинга и проблему агрегации, а также основные шапероновые системы (такие как белки теплового шока и шаперонины), которые способствуют фолдингу. Это молекулярный справочник и не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Что определяет свернутую форму белка?
• Почему фолдинг внутри клетки сложнее, чем в разбавленном растворе?
• Как шапероны помогают цепи свернуться, не диктуя ее окончательную структуру?
• Что происходит, когда фолдинг нарушается?

Key concepts

• Нативная конформация
• Энергетический ландшафт фолдинга
• Гидрофобный коллапс
• Агрегация и неправильный фолдинг
• Молекулярные шапероны
• Белки теплового шока (Hsp70, Hsp90)
• Шаперонины (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Протеостаз

Key theories

Термодинамическая гипотеза Анфинсена

Нативная структура белка определяется его аминокислотной последовательностью и является конформацией с наименьшей свободной энергией в физиологических условиях, поэтому инструкции по фолдингу присущи самой последовательности.

Шаперон-опосредованный фолдинг

В переполненной клетке шапероны сами не содержат информации о фолдинге, но кинетически способствуют фолдингу, временно связывая открытые гидрофобные области ненативных цепей, предотвращая агрегацию и давая белку повторные шансы достичь своего нативного состояния.

Mechanisms

Поскольку нативная укладка является состоянием с наименьшей свободной энергией, закодированным последовательностью (Anfinsen, 1973), полипептид исследует воронкообразный энергетический ландшафт по направлению к этому состоянию. Однако высокая концентрация белка в цитозоле делает открытые гидрофобные сегменты склонными к агрегации. Шапероны, такие как система Hsp70, связывают эти сегменты на нативных и денатурированных стрессом цепях, в то время как шаперонины, такие как GroEL/GroES и эукариотические TRiC/CCT, заключают субстраты в камеру, которая способствует продуктивному фолдингу; циклы АТФ-зависимого связывания и высвобождения защищают цепь до тех пор, пока она не достигнет своего нативного состояния (Hartl & Hayer-Hartl, 2002; Hartl et al., 2011; Kim et al., 2013).

Clinical relevance

Когда фолдинг нарушается, и белки неправильно сворачиваются или агрегируют, это может способствовать развитию заболеваний, и шапероновая сеть является частью более широкой системы протеостаза, регулировка которой изучается как путь к вмешательству (Balch et al., 2008). Эта статья объясняет нормальный механизм и его общую значимость и не является основанием для диагностики или лечения.

History

Эксперименты Анфинсена по рефолдингу в середине двадцатого века установили, что последовательность диктует структуру, представляя фолдинг как проблему самосборки. С конца 1980-х годов открытие того, что белки теплового шока и шаперонины способствуют фолдингу in vivo, примирило этот принцип с реальностью переполненной клетки, и область шаперонов расширилась до современной концепции протеостаза (Hartl et al., 2011; Balch et al., 2008).

Key figures

• Christian Anfinsen
• F. Ulrich Hartl
• Arthur Horwich
• Manajit Hayer-Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• hartl-2002
• hartl-2011

Frequently asked questions

Если последовательность определяет укладку, зачем нужны шапероны?

Последовательность по-прежнему определяет конечную структуру, но в переполненной клетке частично свернутые цепи могут слипаться и агрегировать до того, как они свернутся. Шапероны предотвращают это и дают цепи повторные шансы достичь своего нативного состояния; они не меняют то, каким является это состояние.

Являются ли молекулярные шапероны теми же белками, которым они помогают свернуться?

Нет. Шапероны — это отдельные белки, которые временно связывают ненативные цепи и не являются частью конечного свернутого продукта.