Первичный миелофиброз

Первичный миелофиброз — наиболее агрессивное из классических миелопролиферативных новообразований, при котором клональное нарушение стволовых клеток вызывает реактивное рубцевание (фиброз) костного мозга, прогрессирующую недостаточность нормального кроветворения и смещение гемопоэза в селезенку и печень. Обычно он проявляется анемией, увеличением селезенки и конституциональными симптомами, а также несет самый высокий риск среди этих новообразований в отношении сокращения выживаемости и лейкемической трансформации.

Definition

Первичный миелофиброз — это Филадельфия-хромосома-негативное миелопролиферативное новообразование, характеризующееся клональной мегакариоцитарной и гранулоцитарной пролиферацией, реактивным фиброзом костного мозга, экстрамедуллярным гемопоэзом со спленомегалией, лейкоэритробластической картиной крови и драйверной мутацией в JAK2, CALR или MPL в большинстве случаев.

Scope

Эта статья описывает первичный миелофиброз как заболевание: его клональные драйверные мутации, фиброз костного мозга и экстрамедуллярный гемопоэз, которые его определяют, его классификацию и прогностическую стратификацию. Это справочная и образовательная тема, которая не предлагает пороговых значений для лечения или рекомендаций по ведению отдельных пациентов.

Key concepts

• Фиброз костного мозга (реактивный, цитокин-обусловленный)
• Экстрамедуллярный гемопоэз и спленомегалия
• Лейкоэритробластическая картина крови со слезовидными клетками
• Драйверные мутации (JAK2, CALR, MPL) и мутации высокого молекулярного риска
• Конституциональные симптомы и избыток цитокинов
• Прогностическая оценка (IPSS, DIPSS)
• Риск лейкемической трансформации

Mechanisms

Клональная мутация стволовых клеток, чаще всего в JAK2, CALR или MPL, стимулирует пролиферацию аномальных мегакариоцитов и предшественников гранулоцитов, а также конститутивную цитокиновую сигнализацию (Klampfl, 2013). Аномальные мегакариоциты высвобождают факторы роста, которые стимулируют неклональные фибробласты костного мозга к отложению ретикулина и коллагена, поэтому фиброз является реактивным, вторичным ответом, а не клональным изменением самих фибробластов. По мере фиброзирования и отказа костного мозга кроветворение перемещается в селезенку и печень, вызывая экстрамедуллярный гемопоэз, массивную спленомегалию и лейкоэритробластическую картину крови с характерными слезовидными эритроцитами. Избыток воспалительных цитокинов лежит в основе выраженных конституциональных симптомов, а дополнительные мутации высокого молекулярного риска способствуют прогрессированию к костномозговой недостаточности или острому лейкозу.

Clinical relevance

Первичный миелофиброз является важной причиной необъяснимой анемии с выраженной спленомегалией и лейкоэритробластической картиной крови, и его распознавание зависит от интеграции анализа крови, биопсии костного мозга, показывающей фиброз, и тестирования на драйверные мутации. Эта статья объясняет заболевание и его прогноз для справки; она не предоставляет пороговых значений для лечения или рекомендаций по ведению отдельных пациентов.

Epidemiology

Первичный миелофиброз является наименее распространенным из трех классических миелопролиферативных новообразований, с частотой порядка примерно одного или менее случая на сто тысяч человек в год и средним возрастом постановки диагноза около шестидесяти пяти — семидесяти лет. Среди этих новообразований он имеет самую короткую медианную выживаемость и самый высокий риск прогрессирования до острого лейкоза, хотя исходы сильно варьируются в зависимости от прогностической группы.

Evidence & guidelines

Диагноз ставится в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения, которые включают степень фиброза костного мозга, морфологию мегакариоцитов, клональную драйверную мутацию и исключение других миелоидных новообразований. Прогноз стратифицируется с помощью Международной прогностической системы оценки (International Prognostic Scoring System) и ее динамической формы, которые учитывают возраст, анемию, лейкоцитоз, циркулирующие бласты и конституциональные симптомы (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010). Два рандомизированных исследования ингибитора JAK руксолитиниба показали уменьшение размера селезенки и выраженности симптомов, что утвердило ингибирование JAK в качестве центрального терапевтического принципа (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012).

History

Долгое время известное под такими названиями, как агногенная миелоидная метаплазия и хронический идиопатический миелофиброз, заболевание клинически понималось по фиброзу костного мозга, спленомегалии и слезовидным клеткам в крови. Молекулярное понимание пришло с открытием мутаций JAK2, а затем CALR среди миелопролиферативных новообразований (Klampfl, 2013). Прогностические модели, разработанные международными рабочими группами (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010), и рандомизированные исследования ингибиторов JAK (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012) сформировали современную основу для оценки и лечения заболевания.

Debates

Чего достигает ингибирование JAK при первичном миелофиброзе?

Рандомизированные исследования показывают, что руксолитиниб уменьшает размер селезенки и выраженность симптомов, но вопрос о том, изменяет ли он и насколько сильно он изменяет основной клон и общую выживаемость, обсуждался, что позволяет рассматривать его преимущественно как модифицирующее заболевание для симптомов, а не как лечебное.

Key figures

• Francisco Cervantes
• Francesco Passamonti
• Srdan Verstovsek
• Claire Harrison
• Thorsten Klampfl

Seminal works

• cervantes-2009
• passamonti-2010
• verstovsek-2012
• harrison-2012

Frequently asked questions

Является ли рубцевание костного мозга при миелофиброзе само по себе раком?

Нет. Фиброз — это реактивный, вторичный ответ неклональных фибробластов на факторы, высвобождаемые аномальными клональными мегакариоцитами; злокачественный клон — это популяция гемопоэтических стволовых клеток, а не рубцовая ткань.

Почему у пациентов с миелофиброзом часто бывает очень большая селезенка?

По мере отказа фиброзированного костного мозга кроветворение перемещается в селезенку и печень — процесс, называемый экстрамедуллярным гемопоэзом, который вызывает увеличение селезенки, иногда массивное.