Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия — это миелопролиферативное новообразование, при котором клональная избыточная продукция тромбоцитов мегакариоцитами костного мозга приводит к повышению количества тромбоцитов, предрасполагая как к тромбозу, так и, при очень высоких показателях, к кровотечениям. Большинство случаев характеризуются наличием драйверной мутации JAK2, CALR или MPL, и заболевание обычно протекает с индолентным течением с низким, но реальным риском прогрессирования до миелофиброза или лейкемии.

Definition

Эссенциальная тромбоцитемия — это Филадельфийская хромосома-негативное миелопролиферативное новообразование, характеризующееся стойкой клональной избыточной продукцией тромбоцитов, пролиферацией мегакариоцитов костного мозга и наличием драйверной мутации в JAK2, CALR или MPL в большинстве случаев, что сопряжено с повышенным риском тромбоза и меньшим риском кровотечений и трансформации в миелофиброз или острый лейкоз.

Scope

Данная статья описывает эссенциальную тромбоцитемию как заболевание: её драйверные мутации, клинические последствия высокого количества тромбоцитов, её классификацию и отличия от реактивного тромбоцитоза. Это справочная и образовательная тема, а не руководство по терапии или целевым показателям тромбоцитов для отдельных лиц.

Key concepts

• Клональный тромбоцитоз
• Мегакариоцитарная пролиферация
• Драйверные мутации (JAK2 V617F, CALR, MPL)
• Риск тромбоза и кровотечений
• Приобретенный синдром фон Виллебранда при очень высоких показателях тромбоцитов
• Отличие от реактивного (вторичного) тромбоцитоза
• Трансформация в пост-ЭТ миелофиброз

Mechanisms

Эссенциальная тромбоцитемия возникает в результате клональной мутации стволовых клеток, которая активирует сигнализацию рецептора тромбопоэтина. Примерно у половины пациентов обнаруживается мутация JAK2 V617F, у меньшей группы — мутации в гене кальретикулина CALR, и у меньшинства — мутации MPL; в совокупности они составляют большинство случаев, а оставшиеся являются тройными негативными (Kralovics, 2005; Klampfl, 2013). Возникающая конститутивная сигнализация стимулирует пролиферацию мегакариоцитов и избыточную продукцию тромбоцитов. Высокое количество тромбоцитов предрасполагает к тромбозу, тогда как при экстремально высоких показателях приобретенный синдром фон Виллебранда может парадоксальным образом вызывать кровотечения. Клон сохраняет потенциал для прогрессирования в фибротическую фазу или, реже, в острый лейкоз (Arber, 2016).

Clinical relevance

Эссенциальная тромбоцитемия является одной из основных причин клонального тромбоцитоза и ключевым фактором, который следует учитывать при обнаружении стойко высокого количества тромбоцитов без очевидной реактивной причины. Данная статья объясняет заболевание и его драйверную биологию для справки; она не предоставляет пороговых значений количества тромбоцитов или рекомендаций по лечению для отдельных пациентов.

Epidemiology

Эссенциальная тромбоцитемия относится к более распространенным миелопролиферативным новообразованиям, с частотой встречаемости порядка одного-двух случаев на сто тысяч человек в год. Она может проявляться в любом взрослом возрасте, включая молодых женщин, и общая выживаемость часто близка к норме, при этом тромбоз и прогрессирование до миелофиброза являются основными долгосрочными проблемами.

Evidence & guidelines

Диагноз основывается на критериях Всемирной организации здравоохранения, которые включают стойкое повышение тромбоцитов, характерную морфологию мегакариоцитов костного мозга, клональную драйверную мутацию и исключение других миелоидных новообразований и реактивных причин (Arber, 2016). Открытие мутаций CALR прояснило генетическую основу многих JAK2-негативных случаев и повысило диагностическую точность (Klampfl, 2013). Рандомизированное исследование, сравнивающее циторедуктивные агенты при заболевании высокого риска, послужило основой доказательной базы для ведения пациентов, отнесенных к группе повышенного тромботического риска (Harrison, 2005).

History

Эссенциальная тромбоцитемия долгое время определялась клинически как стойкий, необъяснимый тромбоцитоз после исключения реактивных причин. Молекулярное понимание заболевания продвинулось с идентификацией JAK2 V617F в 2005 году в подгруппе случаев, а затем с открытием мутаций CALR в 2013 году, что объяснило большинство оставшихся JAK2-негативных пациентов и уточнило диагностику (Kralovics, 2005; Klampfl, 2013). В настоящее время заболевание определяется в рамках Всемирной организации здравоохранения как миелопролиферативное новообразование (Arber, 2016).

Debates

Как статус драйверной мутации влияет на прогноз?

Эссенциальная тромбоцитемия с мутациями JAK2 и CALR различается по количеству тромбоцитов, риску тромбоза и исходу, что поднимает вопрос о том, как тип мутации должен влиять на оценку риска наряду с возрастом и предшествующим тромбозом.

Key figures

• Robert Kralovics
• Thorsten Klampfl
• Robert Skoda
• Claire Harrison
• Daniel Arber

Seminal works

• kralovics-2005
• klampfl-2013
• harrison-2005

Frequently asked questions

Как отличить эссенциальную тромбоцитемию от реактивного повышения количества тромбоцитов?

Реактивный тромбоцитоз возникает в ответ на другой стимул, такой как инфекция, воспаление, дефицит железа или спленэктомия, тогда как эссенциальная тромбоцитемия является клональной и обычно характеризуется мутацией JAK2, CALR или MPL с характерными изменениями мегакариоцитов костного мозга.

Может ли очень высокое количество тромбоцитов вызывать кровотечение, а не свертывание?

Да. При очень высоком количестве тромбоцитов может развиться приобретенный синдром фон Виллебранда, при котором теряются крупные мультимеры фон Виллебранда, и это может парадоксальным образом приводить к кровотечениям.