Стереохимия и свойства хиральных лекарственных средств

Многие лекарственные средства являются хиральными: они существуют в виде несовместимых зеркальных форм (энантиомеров), которые имеют одинаковую связность, но различаются по трехмерному расположению. Поскольку биологические мишени сами по себе хиральны, два энантиомера лекарственного средства могут значительно различаться по активности, селективности, метаболизму и токсичности, что делает стереохимию центральным аспектом при рассмотрении взаимосвязи структуры и активности.

Definition

Стереохимия изучает трехмерное расположение атомов в молекуле; хиральное лекарственное средство существует в виде стереоизомеров (в частности, энантиомеров), взаимодействие которых с хиральными биологическими мишенями может различаться, так что более активный энантиомер (эутомер) и менее активный или неактивный (дистомер) могут иметь различные фармакологические и токсикологические профили.

Scope

Данная статья охватывает базовую стереохимическую терминологию (хиральность, энантиомеры, диастереомеры, эутомер и дистомер), объясняет, почему хиральная биологическая среда различает стереоизомеры, описывает возникающие различия в фармакологии и распределении, а также регуляторные и дизайнерские изменения в сторону характеристики отдельных стереоизомеров. Это справочный материал по структурному свойству, а не клиническое руководство.

Core questions

• Что делает молекулу хиральной и чем энантиомеры отличаются от диастереомеров?
• Почему два энантиомера одного и того же лекарственного средства могут по-разному вести себя в организме?
• Чем эутомер и дистомер различаются по активности, распределению и токсичности?
• Почему разработка лекарственных средств сместилась в сторону характеристики отдельных энантиомеров?

Key concepts

• Хиральность и стереоцентр
• Энантиомеры и диастереомеры
• Рацемат (рацемическая смесь)
• Эутомер и дистомер
• Стереоселективное связывание и распознавание
• Стереоселективная фармакокинетика и метаболизм
• Хиральная инверсия
• Разработка отдельных энантиомеров

Key theories

Модель трехточечного взаимодействия для хирального распознавания

Энантиоселективное распознавание объясняется сайтом связывания мишени, который взаимодействует с лигандом посредством по крайней мере трех дифференцирующих контактов; поскольку зеркальные молекулы не могут одновременно соответствовать всем трем, два энантиомера связываются с разной аффинностью, что объясняет стереоселективную активность.

Mechanisms

Поскольку белки, рецепторы, ферменты и транспортеры построены из хиральных строительных блоков, сайт связывания представляет собой асимметричную среду, которая лучше подходит одному энантиомеру, чем его зеркальному изображению. Два энантиомера лекарственного средства могут, следовательно, различаться по аффинности и внутренней активности (один действует как эутомер, другой как более слабый или неактивный дистомер, который может даже связываться с другим сайтом), а также могут по-разному обрабатываться метаболизирующими ферментами и транспортерами, что приводит к стереоселективной фармакокинетике. В некоторых случаях один энантиомер превращается в другой in vivo (хиральная инверсия). Эти различия означают, что рацемат фактически представляет собой смесь двух различных агентов, поэтому характеристика и часто разработка отдельных стереоизомеров стали стандартной практикой.

Clinical relevance

Стереохимия объясняет, почему энантиомеры хирального лекарственного средства могут различаться по эффективности, распределению и побочным эффектам, и почему рацемат не является просто взаимозаменяемым с его очищенным активным энантиомером. Материал представляет собой образовательную информацию о молекулярном свойстве и его фармакологических последствиях; это не руководство по выбору или дозированию лекарств для пациентов.

Evidence & guidelines

Рассмотрение хиральности в разработке лекарственных средств опирается на обзорную литературу по хиральным лекарственным средствам и стереоселективности действия лекарств, а также на стандартные справочные тексты по медицинской химии. С начала 1990-х годов регуляторы лекарственных средств ожидали, что стереохимия новых хиральных агентов будет определена, а активность отдельных стереоизомеров охарактеризована; данная статья обобщает основные принципы, а не воспроизводит конкретные регуляторные или клинические рекомендации.

History

Осознание того, что энантиомеры могут биологически различаться, росло на протяжении двадцатого века и обострилось благодаря опыту с хиральными лекарственными средствами, стереоизомеры которых демонстрировали заметно отличающуюся активность и безопасность. Концептуальные основы стереоселективного действия лекарств, включая модели хирального распознавания, были сформулированы к 1980-м годам, а с начала 1990-х годов регуляторные ожидания и улучшенные методы хирального разделения и синтеза сместили разработку в сторону определения и часто выделения отдельных энантиомеров, сделав хиральность рутинной частью рассуждений о взаимосвязи структуры и активности.

Debates

Разработка отдельного энантиомера против рацемата

Вопрос о том, следует ли разрабатывать хиральное лекарственное средство как отдельный энантиомер или как рацемат, обсуждался с научной и практической точек зрения; выделение эутомера может улучшить терапевтический профиль, но рацемат иногда может быть оправдан, когда оба энантиомера вносят полезный вклад или взаимопревращаются in vivo.

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

Почему два энантиомера одного и того же лекарственного средства могут иметь разные эффекты?

Биологические мишени хиральны, поэтому их сайты связывания асимметричны и лучше подходят одной зеркальной форме, чем другой. В результате два энантиомера могут различаться по силе связывания, производимому эффекту и тому, как организм их поглощает, распределяет и выводит.

Что означают эутомер и дистомер?

В паре энантиомеров эутомер — это более фармакологически активная форма для данной мишени, а дистомер — менее активная или неактивная форма; дистомер может вносить незначительный вклад, действовать на другом сайте или вызывать отличные эффекты.