Карбапенемы и монобактамы

Карбапенемы и монобактамы представляют собой две дополнительные подгруппы бета-лактамов. Карбапенемы содержат атом углерода вместо обычного атома серы в кольце и характерную транс-гидроксиэтильную боковую цепь, что обеспечивает им широкий спектр действия и заметную стабильность в отношении многих бета-лактамаз. Монобактамы, примером которых является азтреонам, имеют моноциклическое бета-лактамное кольцо без конденсированного второго кольца и действуют избирательно на аэробные грамотрицательные бактерии.

Definition

Карбапенемы — это бициклические бета-лактамы с карбапенемовым ядром и широким спектром действия, стабильные к бета-лактамазам; монобактамы — это моноциклические бета-лактамы, активные преимущественно в отношении аэробных грамотрицательных бактерий. Оба инактивируют пенициллинсвязывающие белки посредством общего бета-лактамного механизма.

Scope

Данная тема охватывает структурные особенности карбапенемов и монобактамов, основу широкого спектра действия карбапенемов и их стабильности к бета-лактамазам, узконаправленное действие монобактамов на грамотрицательные бактерии, а также появление резистентности, опосредованной карбапенемазами. Это обзорная информация без рекомендаций по назначению.

Core questions

• Какие структурные особенности придают карбапенемам широкий спектр действия и стабильность к бета-лактамазам?
• Почему активность азтреонама в значительной степени ограничена аэробными грамотрицательными бактериями?
• Что такое карбапенемазы и почему они важны?

Key concepts

• Карбапенемовое ядро
• Транс-гидроксиэтильная боковая цепь
• Моноциклический бета-лактам
• Азтреонам
• Широкий спектр действия
• Стабильность к бета-лактамазам
• Карбапенемазы
• Резервные (последнего резерва) препараты

Mechanisms

Обе подгруппы инактивируют пенициллинсвязывающие белки посредством общего бета-лактамного механизма. Замена серы в пенаме на углерод и наличие транс-гидроксиэтильной боковой цепи у карбапенемов придают им необычную стабильность к гидролизу большинством сериновых бета-лактамаз и широкий спектр действия, охватывающий многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы, что сделало их важными резервными препаратами (Papp-Wallace et al., 2011; Bush & Bradford, 2016). Монобактамы не имеют конденсированного второго кольца; азтреонам преимущественно связывается с PBP3 аэробных грамотрицательных бактерий, что объясняет его узкий спектр действия и стабильность к многим бета-лактамазам, при этом сохраняя большую часть грамположительной и анаэробной флоры. Резистентность к карбапенемам в значительной степени обусловлена ферментами карбапенемазами, включая сериновые карбапенемазы (например, KPC) и металло-бета-лактамазы (например, NDM-1), часто в сочетании с потерей поринов (Walsh et al., 2011; Bush & Bradford, 2016).

Clinical relevance

Карбапенемы являются эталонными бета-лактамами последнего резерва для лечения серьезных инфекций, а монобактамы демонстрируют, как однокольцевой бета-лактам может обеспечить узконаправленный профиль действия на грамотрицательные бактерии; оба класса играют центральную роль в обучении рациональному использованию антибиотиков и резистентности. Данная статья описывает классы для образовательных целей и не является источником рекомендаций по дозированию или лечению.

Epidemiology

Распространение продуцирующих карбапенемазы Enterobacterales является одной из основных глобальных проблем резистентности; концепция ESKAPE, предложенная IDSA, выделила карбапенем-резистентные грамотрицательные патогены как приоритетную проблему (Boucher et al., 2009), а международное распространение металло-бета-лактамаз, таких как NDM-1, подчеркнуло, насколько быстро карбапенем-резистентность может распространяться между регионами (Walsh et al., 2011).

Evidence & guidelines

Использование и отчетность по карбапенемам и монобактамам основываются на стандартизированном тестировании чувствительности и пороговых значениях, установленных такими организациями, как EUCAST и CLSI, а эпидемиологический надзор за карбапенемазами определяет приоритеты в области рационального использования антибиотиков; данный обзор обобщает свойства классов, а не конкретные рекомендации.

History

Карбапенемы произошли от природного продукта тиенамицина, нестабильность которого привела к разработке имипенема, а затем и более стабильных агентов, таких как меропенем (Papp-Wallace et al., 2011). Монобактамы были разработаны на основе природного моноциклического бета-лактамного каркаса, в результате чего был получен азтреонам как селективный агент против грамотрицательных бактерий. В течение нескольких десятилетий появились и распространились карбапенемазы, включая KPC и металлофермент NDM-1, что подорвало статус карбапенемов как резервных препаратов (Walsh et al., 2011).

Key figures

• Krisztina Papp-Wallace
• Robert Bonomo
• Helen Boucher
• Timothy Walsh

Seminal works

• papp-wallace-2011
• walsh-2011-ndm

Frequently asked questions

Почему карбапенемы часто описываются как антибиотики широкого спектра действия последнего резерва?

Их карбапенемовое ядро и боковая цепь делают их стабильными к большинству сериновых бета-лактамаз и активными в отношении широкого спектра бактерий, поэтому они часто используются в качестве резерва для лечения серьезных или резистентных инфекций.

Чем азтреонам отличается от других бета-лактамов?

Азтреонам — это монобактам, имеющий только одно бета-лактамное кольцо; он действует избирательно на аэробные грамотрицательные бактерии и не обладает значимой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов и анаэробов.