Липофильность и коэффициент распределения (LogP)

Липофильность выражает относительное сродство лекарственного средства к липидной по сравнению с водной средой и чаще всего количественно определяется как логарифм коэффициента распределения октанол-вода (logP). Как свойство на этапе доклинической разработки, она обусловливает проницаемость мембран, растворимость и поведение при распределении, а также является ключевым фактором определяющим пригодность кандидата для дальнейшей разработки.

Definition

Коэффициент распределения (P) — это равновесное отношение концентрации соединения в органической фазе (обычно н-октанол) к его концентрации в воде для неионизированных видов, обычно сообщаемое как logP; коэффициент распределения (logD) — это аналогичное pH-зависимое отношение, которое включает ионизированные виды.

Scope

Статья охватывает определение и измерение коэффициента распределения (logP) для неионизированных видов, коэффициента распределения (logD), который учитывает ионизацию при заданном pH, взаимосвязь липофильности с проницаемостью и растворимостью, вычислительную оценку и ее место в эвристиках пригодности для разработки. Это справочный материал, а не протокол скрининга.

Core questions

• Как липофильность (logP) связана с проницаемостью мембран и растворимостью в воде?
• Что отличает коэффициент распределения (logP) от pH-зависимого коэффициента распределения (logD)?
• Как измеряется и оценивается липофильность, и как она влияет на пригодность к разработке?

Key concepts

• Коэффициент распределения (logP)
• Коэффициент распределения (logD)
• Система октанол-вода
• Взаимосвязь липофильность-проницаемость
• Компромисс липофильность-растворимость
• Измерение методом встряхивания во флаконе и хроматографическим методом
• Вычислительная оценка logP

Mechanisms

Липофильность отражает, насколько легко молекула покидает воду, чтобы проникнуть в липидоподобную фазу, что моделируется распределением между н-октанолом и водой. Коэффициент распределения неионизированных видов (logP) отражает внутреннее сродство, в то время как коэффициент распределения (logD) учитывает долю ионизированных видов при данном pH и, таким образом, лучше представляет поведение ионизируемых лекарств в физиологических условиях. Умеренная липофильность способствует пассивной пермеации через липидные мембраны, но увеличение logP, как правило, снижает растворимость в воде, создавая компромисс, центральный для пригодности к разработке: слишком низкая липофильность приводит к плохой пермеации молекулы, слишком высокая — к плохой растворимости и может вызывать неспецифическое связывание. Липофильность измеряется методами встряхивания во флаконе или хроматографическими методами и оценивается вычислительно по структуре, и она фигурирует в качестве параметра в широко используемых эвристиках лекарственного подобия.

Clinical relevance

Поскольку липофильность формирует абсорбцию и распределение, она помогает объяснить, почему структурно схожие лекарства различаются по пероральной экспозиции, и используется для раннего выявления рисков пригодности к разработке. Эта статья описывает физико-химическое свойство для справочных и образовательных целей и не является основанием для назначения или индивидуализированной терапии.

Evidence & guidelines

Лео, Ханш и Элкинс (1971) установили систематическое использование коэффициентов распределения в медицинской химии, а Липински и соавт. (2001) включили липофильность в эвристики пригодности к разработке, связав ее с растворимостью и проницаемостью. Ее биофармацевтическая роль связана с измерением проницаемости в классификационной системе Амидона и соавт. (1995).

History

Количественное использование коэффициента распределения октанол-вода выросло из работ Ханша и Лео по структуре-активности, чей обзор 1971 года систематизировал коэффициенты распределения, их измерение и оценку. Липински и соавт. (2001) позднее популяризировали липофильность как фильтр пригодности к разработке, закрепив logP и logD в качестве рутинных параметров на этапе доклинической разработки.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• leo-1971
• lipinski-2001

Frequently asked questions

В чем разница между logP и logD?

LogP — это коэффициент распределения неионизированной формы соединения между октанолом и водой, тогда как logD — это pH-зависимый коэффициент распределения, который учитывает как ионизированные, так и неионизированные виды при заданном pH.

Почему липофильность важна на этапе доклинической разработки?

Липофильность влияет как на проницаемость мембран, так и на растворимость в воде в противоположных направлениях, поэтому она помогает предвидеть, насколько хорошо будет абсорбироваться кандидат и потребуется ли улучшение растворимости.