Растворимость в воде и профиль pH-растворимости

Растворимость в воде — это равновесная концентрация, которую лекарственное средство достигает в воде, а профиль pH-растворимости описывает, как эта концентрация изменяется в физиологическом диапазоне pH для ионизируемых лекарств. Поскольку растворение должно предшествовать абсорбции, растворимость является одним из наиболее значимых свойств на этапе доклинической разработки и частым фактором, ограничивающим скорость для плохо растворимых в воде кандидатов.

Definition

Растворимость в воде — это максимальное количество лекарственного средства, которое растворяется в воде в состоянии равновесия при определенных условиях; профиль pH-растворимости — это зависимость между этой равновесной растворимостью и pH раствора для ионизируемого соединения, определяемая его внутренней растворимостью и константой ионизации.

Scope

Статья охватывает внутреннюю растворимость, влияние ионизации (pKa) на кривую растворимости-pH через соотношение Гендерсона-Хассельбаха, различие между термодинамическим равновесием и кинетической растворимостью, общие подходы к измерению, такие как метод встряхивания во флаконе и потенциометрические методы, а также роль растворимости в Биофармацевтической классификационной системе. Это справочный материал, а не протокол тестирования растворения.

Core questions

• Как ионизация (pKa) влияет на растворимость лекарственного средства в физиологическом диапазоне pH?
• Что отличает термодинамическую равновесную растворимость от кинетической растворимости, и почему это важно?
• Как растворимость в воде, наряду с проницаемостью, классифицирует лекарственное средство в рамках Биофармацевтической классификационной системы?

Key concepts

• Внутренняя растворимость
• Константа ионизации (pKa)
• Профиль pH-растворимости
• Соотношение Гендерсона-Хассельбаха
• Термодинамическая против кинетической растворимости
• Методы встряхивания во флаконе и потенциометрические методы
• Биофармацевтическая классификационная система (BCS)

Mechanisms

Для ионизируемого лекарственного средства общая растворимость в воде представляет собой сумму растворенных неионизированных частиц (внутренняя растворимость, определяемая энергией кристаллической решетки и сольватацией) и гораздо более растворимых ионизированных частиц, доля которых устанавливается pH относительно pKa. Поэтому профиль pH-растворимости резко возрастает на той стороне pH, которая способствует ионизации, и выходит на плато там, где доминирует неионизированная форма, что описывается соотношением Гендерсона-Хассельбаха. Равновесная (термодинамическая) растворимость отражает стабильную твердую форму, тогда как кинетическая растворимость может временно превышать ее из метастабильного или аморфного состояния. Поскольку только растворенное лекарственное средство может проникать, растворимость в сочетании с проницаемостью определяет класс соединения в Биофармацевтической классификационной системе и указывает на абсорбцию, ограниченную растворением.

Clinical relevance

Низкая растворимость в воде является основной причиной того, что в остальном многообещающие молекулы демонстрируют низкую или вариабельную биодоступность при пероральном приеме, и данные о растворимости позволяют определить, требуется ли улучшение состава. Эта статья объясняет, как растворимость регулирует поведение лекарственного средства для справочных и образовательных целей и не является руководством по назначению или индивидуализированной терапии.

Evidence & guidelines

Биофармацевтическая классификационная система Амидона и соавт. (1995) предоставляет признанную регуляторными органами основу, связывающую растворимость и проницаемость с эффективностью in vivo, и лежит в основе руководства по биовейверам, основанным на растворимости. Методологические стандарты для измерения профилей растворимости-pH изложены Авдеевым и соавт. (2000), а последствия низкой растворимости для разработки сформулированы Липински и соавт. (2001).

History

Количественное описание растворимости лекарственных средств развивалось на протяжении конца двадцатого века по мере увеличения числа плохо растворимых кандидатов. Амидон и соавт. (1995) включили растворимость в формальную классификацию поведения пероральных лекарственных средств, Липински и соавт. (2001) выделили растворимость как фильтр при разработке, а усовершенствованные потенциометрические методы (Авдеев и соавт., 2000) сделали точное профилирование растворимости-pH рутинной процедурой.

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Alex Avdeef
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• avdeef-2000

Frequently asked questions

Почему растворимость лекарственного средства изменяется с pH?

Для ионизируемых лекарственных средств ионизированная форма гораздо более растворима, чем неионизированная, поэтому по мере смещения pH в сторону, благоприятствующую ионизации, общая растворимость возрастает; эта зависимость описывается pKa лекарственного средства и уравнением Гендерсона-Хассельбаха.

В чем разница между термодинамической и кинетической растворимостью?

Термодинамическая (равновесная) растворимость отражает стабильную твердую форму в равновесии, тогда как кинетическая растворимость — это временное, часто более высокое значение, измеряемое до достижения равновесия, иногда из метастабильного или аморфного твердого вещества.