Липофильность и гидрофобность

Липофильность — это способность молекулы распределяться в неполярной (липидоподобной) среде, а не в воде, и является одним из наиболее значимых физико-химических свойств в медицинской химии. Она определяет, как лекарство проникает через мембраны, связывается со своей мишенью, метаболизируется и выводится, поэтому находится в центре рассуждений о структуре и активности.

Definition

Липофильность — это сродство соединения к липофильной (неполярной) фазе относительно водной фазы, чаще всего количественно выражаемое логарифмом коэффициента распределения октанол-вода (log P) для нейтральных видов или коэффициентом распределения (log D) при заданном pH для ионизируемых соединений.

Scope

Статья охватывает определение и измерение липофильности (коэффициенты распределения и раздела), гидрофобный эффект, который ею движет, роль липофильности в абсорбции, связывании и выведении, а также правила дизайна, основанные на свойствах, которые ее ограничивают. Она рассматривает липофильность как физико-химический детерминант активности, а не как клинический совет.

Core questions

• Как определяется и измеряется липофильность, и чем отличаются log P и log D?
• Почему гидрофобный эффект движет распределением и связыванием?
• Как липофильность влияет на проницаемость мембран, связывание с мишенью, растворимость и метаболический клиренс?
• Какой диапазон липофильности связан с благоприятным поведением, характерным для лекарств, и почему?

Key concepts

• Коэффициент распределения (log P)
• Коэффициент распределения (log D) и pH-зависимость
• Октанол-водная эталонная система
• Гидрофобный эффект
• Проницаемость мембран
• Компромисс растворимости в воде
• Липофильная эффективность (LipE/LLE)
• Предел липофильности по «правилу пяти»

Key theories

Гидрофобный параметр в количественном SAR

В пределах гомологического ряда биологическая активность часто коррелирует с гидрофобным параметром заместителя, полученным из коэффициентов распределения, поэтому липофильность может рассматриваться как количественный, аддитивный вклад в активность при анализе линейной свободной энергии (Ханша).

Mechanisms

Гидрофобный эффект — термодинамически выгодное высвобождение упорядоченных молекул воды при удалении неполярных поверхностей из контакта с водой — заставляет липофильную молекулу распределяться в липидных фазах и погружать неполярную поверхность в место связывания. Это же свойство регулирует пассивную диффузию через липидные бислои, поэтому умеренная липофильность, как правило, способствует проницаемости мембран, в то время как чрезмерная липофильность снижает растворимость в воде, увеличивает связывание с нецелевыми участками и белками плазмы, а также повышает восприимчивость к окислительному метаболизму. Липофильность количественно определяется путем распределения соединения между октанолом и водой (log P для нейтральной формы) или, для ионизируемых молекул, с помощью pH-зависимого коэффициента распределения log D. Поскольку активность, полученная просто за счет увеличения липофильности, часто является неспецифической, химики отслеживают липофильную эффективность, чтобы отдавать предпочтение активности, возникающей из специфических взаимодействий, а не из объемной гидрофобности.

Clinical relevance

Липофильность помогает объяснить, почему в остальном схожие лекарства различаются по абсорбции, распределению в тканях и выведению, и почему повышение активности за счет увеличения липофильности может ухудшить растворимость, связывание с нецелевыми мишенями и метаболическую стабильность. Содержание представляет собой образовательную информацию о физико-химическом свойстве и его роли в поведении лекарств, а не руководство по дозированию или индивидуальному лечению.

Evidence & guidelines

Понимание липофильности основано на фундаментальной физико-органической и медицинской химической литературе — компиляции и использовании коэффициентов распределения Лео и Ханша, их включении в количественные SAR, а также более поздних эвристиках, основанных на свойствах, таких как «правило пяти» Липинского и анализы влияния липофильности на решения по дизайну. Это методологические принципы дизайна, а не клинические рекомендации.

History

Коэффициенты распределения перешли из физической химии в разработку лекарств в 1960-х и 1970-х годах, когда Ханш и Фудзита показали, что гидрофобный параметр, полученный из распределения октанол-вода, может коррелировать с биологической активностью, а Лео и Ханш систематически компилировали и рационализировали данные о распределении. К 2001 году липофильность стала столпом дизайна, основанного на свойствах, благодаря «правилу пяти» Липинского, а более поздние обзоры задокументировали ее повсеместное, иногда проблематичное, влияние на принятие решений в медицинской химии.

Debates

Приводит ли «ползучая липофильность» к завышению свойств кандидатов в лекарства?

Анализы показали, что медицинские химики, как правило, повышают липофильность и молекулярную массу при оптимизации активности, ухудшая растворимость и селективность; для противодействия этому дрейфу были предложены метрики эффективности, которые нормализуют активность по липофильности, хотя строгость применения таких ограничений обсуждается.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Paul Leeson

Seminal works

• leo-hansch-1971
• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

В чем разница между log P и log D?

Log P — это коэффициент распределения нейтральной формы соединения между октанолом и водой; log D — это коэффициент распределения при заданном pH, который также учитывает ионизированную фракцию, поэтому для ионизируемых лекарств log D варьируется в зависимости от pH, в то время как log P — нет.

Почему избыточная липофильность вызывает проблемы при разработке лекарств?

Высокая липофильность, как правило, снижает растворимость в воде, увеличивает неспецифическое и нецелевое связывание, повышает связывание с белками плазмы и делает молекулу более уязвимой для метаболического окисления, поэтому активность, полученная исключительно за счет увеличения липофильности, часто сопряжена с недостатками.