Эффект материнского возраста

Эффект материнского возраста — это хорошо задокументированное увеличение частоты анеуплоидии ооцитов и анеуплоидных зачатий по мере старения женщины. Это одна из наиболее воспроизводимых закономерностей в генетике человека и центральная, до сих пор не полностью решенная проблема в биологии сегрегации хромосом.

Definition

Эффект материнского возраста — это увеличение, с увеличением возраста матери, вероятности того, что ооцит неправильно разделит свои хромосомы и приведет к анеуплоидному (чаще всего трисомному) зачатию.

Scope

Эта тема охватывает эпидемиологическое наблюдение, согласно которому риск анеуплоидии увеличивается с возрастом матери, а также ведущие механистические объяснения — длительную остановку ооцитов, постепенное ухудшение когезии сестринских хроматид и влияние паттернов рекомбинации, установленных до рождения. Это справочник по механизмам и закономерностям, а не источник индивидуальных репродуктивных советов.

Core questions

• Почему риск анеуплоидии ооцитов возрастает с возрастом матери?
• Как длительная остановка ооцитов и потеря когезии способствуют возрастному неправильному расхождению?
• Какую роль играют паттерны рекомбинации, установленные в эмбриональной жизни, в возрастной восприимчивости?

Key concepts

• Длительная диктиатная (профаза I) остановка ооцитов
• Возрастная потеря когезии сестринских хроматид
• Восприимчивые (субоптимальные) конфигурации кроссинговера
• Модель «двух ударов» (уязвимая рекомбинация плюс возрастное снижение когезии)
• Ослабление контрольной точки сборки веретена
• Риск трисомии, увеличивающийся с возрастом

Mechanisms

Ооциты человека вступают в мейоз и завершают рекомбинацию во время внутриутробного развития, затем останавливаются в профазе I на годы или десятилетия, прежде чем каждый из них будет рекрутирован для завершения мейоза I при овуляции. Когезия сестринских хроматид, установленная на ранних стадиях, не пополняется заметно во время этой остановки, поэтому считается, что она ухудшается со временем; ослабленная когезия позволяет хиазмам скользить, а хромосомам преждевременно разделяться или неправильно сегрегировать. Пары хромосом, у которых кроссинговер отсутствует или плохо расположен, особенно уязвимы, поэтому карта рекомбинации, заложенная до рождения, взаимодействует с возрастной потерей когезии — картина «двух ударов», при которой восприимчивая конфигурация обмена становится ошибкой только при нарушении когезии. Работа на модельных организмах прямо показывает, что снижение когезина предрасполагает стареющие ооциты к нерасхождению, а полногеномные анализы ооцитов человека связывают паттерны рекомбинации с исходами сегрегации (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012; Subramanian & Bickel, 2008; Gilliland & Hawley, 2005; Ottolini et al., 2015).

Clinical relevance

Эффект материнского возраста лежит в основе возрастного увеличения трисомных зачатий и потери беременности и является частью обоснования возрастных соображений при цитогенетической интерпретации и пренатальном скрининге. Эта запись описывает биологическую взаимосвязь и не является основанием для индивидуальных репродуктивных или скрининговых решений (Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

Связь между увеличением возраста матери и анеуплоидным зачатием является одним из самых сильных и наиболее последовательно воспроизводимых результатов в репродуктивной генетике, наблюдаемым в различных популяциях и хромосомах, с наиболее резким увеличением в старшем репродуктивном возрасте (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

Связь между старшим возрастом матери и синдромом Дауна была признана в начале двадцатого века и подтверждена после того, как хромосомная трисомия была идентифицирована как его причина. После того как молекулярные исследования происхождения установили, что большинство трисомий возникают в материнском мейозе, внимание переключилось на то, почему частота ошибок ооцитов увеличивается с возрастом; гипотезы длительной остановки и ухудшения когезии, подтвержденные исследованиями на модельных организмах и ооцитах человека, стали ведущей концепцией (Hassold & Hunt, 2001; Gilliland & Hawley, 2005; Nagaoka et al., 2012).

Debates

Относительный вклад потери когезии по сравнению с другими возрастными дефектами

Потеря когезии сестринских хроматид в течение длительной остановки ооцитов является ведущим объяснением эффекта материнского возраста, но степень, в которой ослабление контрольных точек, дефекты веретена и другие дефекты способствуют этому, и достаточно ли одного снижения когезии, остается предметом активных исследований.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• R. Scott Hawley
• Sharon Bickel

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• nagaoka-2012
• gilliland-hawley-2005

Frequently asked questions

Почему риск анеуплоидии увеличивается с возрастом матери?

Ооциты человека находятся в состоянии покоя в течение многих лет, прежде чем завершить мейоз, и считается, что молекулярная когезия, удерживающая хромосомы вместе, со временем ухудшается, что делает хромосомы более склонными к неправильному расхождению в старых ооцитах.

Одинаков ли эффект материнского возраста для каждой хромосомы?

Нет. Возрастное увеличение ошибок не является равномерным; хромосомы различаются по своей восприимчивости, что отчасти отражает различия в их паттернах рекомбинации и в том, насколько легко нарушается их когезия.