Нейродегенеративные заболевания и деменция

Нейродегенеративные заболевания и деменция представляют собой группу хронических, прогрессирующих расстройств, при которых постепенно утрачиваются нейроны головного или спинного мозга, что приводит к нарастающему дефициту когнитивных функций, движений или того и другого. К ним относятся болезнь Альцгеймера и другие деменции, болезнь Паркинсона, лобно-височная деменция, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз. Вместе они составляют значительную и растущую долю глобального бремени неврологических заболеваний по мере старения населения.

Definition

Нейродегенеративные заболевания — это расстройства, характеризующиеся прогрессирующей структурной и функциональной потерей нейронов, часто связанной с неправильным сворачиванием и агрегацией специфических белков (таких как амилоид-бета, тау, альфа-синуклеин или TDP-43) и приводящие к клиническим синдромам деменции, нарушениям движений или недостаточности мотонейронов.

Scope

Этот раздел знакомит читателя с общими чертами нейродегенеративных заболеваний как класса: избирательная уязвимость популяций нейронов, аномальная агрегация белков, прогрессирующее и в значительной степени необратимое течение, а также стереотипное распространение патологии через связанные области мозга. Затем он представляет отдельные сущности, описанные как темы ниже. Это справочный обзор того, как концептуализируется это семейство заболеваний, а не руководство по клиническому ведению.

Sub-topics

• Болезнь Альцгеймера
• Боковой амиотрофический склероз
• Лобно-височная деменция
• Рассеянный склероз
• Болезнь Паркинсона

Core questions

• Что делает конкретные популяции нейронов избирательно уязвимыми при каждом заболевании?
• Как неправильно свернутые белки агрегируют и распространяются по нейронным сетям?
• Как различные молекулярные патологии сходятся в перекрывающихся клинических синдромах?
• Как биомаркеры могут биологически определять эти заболевания до или наряду с симптомами?

Key concepts

• Избирательная уязвимость нейронов
• Протеинопатия
• Амилоид-бета, тау, альфа-синуклеин и TDP-43
• Прогрессирующее и необратимое течение
• Нейровоспаление и глиальный ответ
• Определение заболевания на основе биомаркеров
• Смешанная патология в мозге пожилых людей

Key theories

Неправильное сворачивание и агрегация белков

Многие нейродегенеративные заболевания объединены накоплением специфических неправильно свернутых белков в нерастворимые агрегаты, что позволяет группировать их как протеинопатии (например, амилоидопатии, таупатии, синуклеинопатии и TDP-43 протеинопатии).

Прионоподобное распространение

Патологические белковые комплексы могут служить матрицей для неправильного сворачивания нормального белка и распространяться по анатомически связанным путям, предлагая основу для стереотипного прогрессирования патологии, наблюдаемого при некоторых из этих заболеваний.

Mechanisms

В этом семействе заболевания, как правило, начинаются с неправильного сворачивания и агрегации характерного белка в уязвимых нейронах, сопровождающихся синаптической дисфункцией, нарушением клиренса белков, митохондриальным и окислительным стрессом, а также устойчивым глиальным воспалительным ответом. Патология обычно начинается очагово и распространяется по стереотипному образцу через связанные цепи, что помогает объяснить, почему клинические синдромы предсказуемо развиваются в течение многих лет. Перекрытие является обычным явлением: различные молекулярные патологии могут вызывать схожие синдромы, один и тот же белок может вызывать более одного заболевания, а в мозге пожилых людей часто обнаруживаются смешанные патологии, что размывает границы, которые клиническая классификация проводит четко (Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006).

Clinical relevance

Понимание нейродегенеративных заболеваний как класса информирует клиницистов и исследователей о том, как интерпретировать перекрывающиеся синдромы, сочетать клиническую оценку с визуализацией и жидкостными биомаркерами, а также рассуждать о прогнозе. Этот обзор описывает, как понимается и изучается семейство заболеваний; он не является основой для индивидуальной диагностики или принятия решений о лечении.

Epidemiology

Нейродегенеративные и связанные с ними неврологические расстройства входят в число ведущих глобальных причин инвалидности и являются основной и растущей причиной смерти, при этом бремя значительно возрастает по мере старения населения. Деменции и двигательные расстройства доминируют в этом бремени в абсолютном выражении, и анализы Глобального бремени болезней (Global Burden of Disease) документируют заметное увеличение числа случаев за последние десятилетия, в значительной степени обусловленное демографическими изменениями (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019).

History

Признание отдельных нейродегенеративных заболеваний происходило на протяжении более чем столетия, от клинико-патологических описаний XIX и начала XX веков до молекулярной эры. Идентификация белков, которые агрегируют при каждом расстройстве, и осознание того, что эти белки могут распространяться по нервной системе по стереотипным образцам, переосмыслили эту область вокруг общих механизмов протеинопатии и распространения, сохраняя при этом клинические различия между сущностями (Dugger & Dickson, 2017).

Debates

Следует ли классифицировать эти заболевания клинически или молекулярно?

Поскольку различные протеинопатии могут вызывать перекрывающиеся синдромы, а один синдром может иметь несколько основных патологий, существует постоянное напряжение между клинической классификацией, основанной на синдромах, и молекулярной классификацией, основанной на биомаркерах или патологии.

Key figures

• Alois Alzheimer
• James Parkinson
• Heiko Braak
• Dennis Dickson
• Manuela Neumann

Seminal works

• dugger-dickson-2017
• neumann-2006
• gbd-neurology-2019

Frequently asked questions

Что связывает различные нейродегенеративные заболевания?

Большинство из них объединяет прогрессирующая потеря нейронов, связанная с неправильным сворачиванием и агрегацией специфических белков, медленное и в значительной степени необратимое течение, а также тенденция к распространению патологии через связанные области мозга, хотя каждое заболевание поражает разные клетки и вызывает разные симптомы.

Деменция — это то же самое, что нейродегенеративное заболевание?

Нет. Деменция — это клинический синдром приобретенного когнитивного снижения, который имеет множество причин; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, являются частыми причинами деменции, но некоторые нейродегенеративные заболевания (например, боковой амиотрофический склероз) в первую очередь влияют на движение, а не на когнитивные функции.