Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание двигательной системы, при котором дегенерируют как верхние мотонейроны в коре головного мозга, так и нижние мотонейроны в стволе головного мозга и спинном мозге. Результатом является прогрессирующая слабость, атрофия мышц, спастичность и затруднения с речью, глотанием и, в конечном итоге, дыханием, с обычно неуклонным течением.

Definition

Боковой амиотрофический склероз — это прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, определяемое комбинированной дегенерацией верхних и нижних мотонейронов, приводящей к прогрессирующей мышечной слабости, атрофии и спастичности; большинство случаев демонстрируют патологию TDP-43, и оно находится в клиническом и патологическом континууме с лобно-височной деменцией.

Scope

Эта статья охватывает определяющую особенность комбинированной дегенерации верхних и нижних мотонейронов, клинический синдром и его бульбарные и конечностные проявления, молекулярную патологию (в частности, TDP-43) и генетику, перекрытие с лобно-височной деменцией и диагностические рамки. Это справочный обзор, а не клиническое руководство для отдельного человека.

Core questions

• Как комбинированная потеря верхних и нижних мотонейронов приводит к клиническому синдрому?
• Какая молекулярная патология, особенно TDP-43, вызывает дегенерацию мотонейронов?
• Что связывает боковой амиотрофический склероз генетически с лобно-височной деменцией?
• Как устанавливается диагноз и как его отличить от имитирующих состояний?

Key concepts

• Дегенерация верхних и нижних мотонейронов
• Бульбарные и конечностные формы начала
• TDP-43 протеинопатия
• C9orf72, SOD1 и другие генетические причины
• Спектр бокового амиотрофического склероза и лобно-височной деменции
• Эль-Эскориальские / пересмотренные диагностические критерии
• Семейное и спорадическое заболевание

Key theories

TDP-43 протеинопатия мотонейронов

Идентификация убиквитинированного TDP-43 как основного агрегированного белка в подавляющем большинстве случаев бокового амиотрофического склероза установила заболевание как TDP-43 протеинопатию и механистически связала его с лобно-височной долевой дегенерацией.

Континуум бокового амиотрофического склероза и лобно-височной деменции

Общая генетика (в частности, экспансия повторов C9orf72) и общая патология TDP-43, наряду с перекрывающимися клиническими особенностями у многих пациентов, подтверждают рассмотрение бокового амиотрофического склероза и лобно-височной деменции как единого спектра заболеваний, а не полностью отдельных расстройств.

Mechanisms

Боковой амиотрофический склероз характеризуется прогрессирующей потерей верхних мотонейронов в моторной коре и кортикоспинальных трактах, а также нижних мотонейронов в стволе головного мозга и спинном мозге. Потеря верхних мотонейронов вызывает спастичность и оживленные рефлексы, в то время как потеря нижних мотонейронов приводит к слабости, атрофии и фасцикуляциям; их комбинация в одних и тех же областях является диагностическим признаком. Преобладающей молекулярной патологией является цитоплазматическая агрегация TDP-43, и ряд генетических причин (наиболее заметно экспансия повторов C9orf72, а также SOD1 и другие) сходятся на дегенерации мотонейронов, с механизмами, включающими нарушение обработки РНК, протеостаза и аксонального транспорта. Общая патология TDP-43 и генетика лежат в основе перекрытия с лобно-височной деменцией (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Боковой амиотрофический склероз является наиболее распространенным заболеванием мотонейронов у взрослых, и распознавание комбинации признаков поражения верхних и нижних мотонейронов имеет центральное значение для его идентификации и отличия от имитирующих состояний. Диагностические критерии, такие как пересмотренные критерии Эль-Эскориала, формализуют требуемую картину поражения. Эта статья описывает, как понимается и классифицируется заболевание; она не является основанием для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Боковой амиотрофический склероз — относительно редкое заболевание, начинающееся обычно в среднем и позднем взрослом возрасте, с умеренным преобладанием у мужчин. Большинство случаев являются спорадическими, в то время как меньшинство — семейными; значительная часть семейных и некоторые спорадические случаи объясняются выявленными генетическими причинами, наиболее заметно экспансией повторов C9orf72 (Feldman et al., 2022).

History

Жан-Мартен Шарко описал боковой амиотрофический склероз в 1860-1870-х годах, признав комбинированную дегенерацию верхних и нижних мотонейронов, которая дала заболеванию его название. Критерии Эль-Эскориала и их последующий пересмотр (Brooks et al., 2000) стандартизировали диагностику для исследований и практики. Идентификация TDP-43 как основного агрегирующего белка (Neumann et al., 2006) и последующее открытие экспансии повторов C9orf72 переосмыслили заболевание на молекулярном уровне и закрепили его связь с лобно-височной деменцией.

Debates

Является ли боковой амиотрофический склероз единым заболеванием или синдромом со множеством причин?

Разнообразие генетических причин, вариабельность когнитивных нарушений и спектр от чисто двигательного заболевания до лобно-височной деменции вызвали дебаты о том, является ли боковой амиотрофический склероз одним заболеванием или конечным общим путем, достигаемым несколькими различными процессами.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Benjamin Rix Brooks
• Manuela Neumann
• Eva Feldman
• Pamela Shaw

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Что отличает боковой амиотрофический склероз от других двигательных проблем?

Его отличительной чертой является наличие как признаков поражения верхних мотонейронов (таких как спастичность и оживленные рефлексы), так и признаков поражения нижних мотонейронов (таких как слабость, атрофия и фасцикуляции) в одних и тех же областях тела, прогрессирующих со временем, что является паттерном, зафиксированным в диагностических критериях.

Влияет ли боковой амиотрофический склероз на мышление?

Хотя это в первую очередь двигательное заболевание, у части пациентов развиваются когнитивные или поведенческие изменения, а некоторые соответствуют критериям лобно-височной деменции, что отражает общую патологию и генетику, связывающие эти два состояния.