Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная нейродегенеративная причина деменции, прогрессирующего расстройства, характеризующегося накоплением амилоидно-бета бляшек и тау-нейрофибриллярных клубков в головном мозге, а также постепенной потерей памяти и других когнитивных способностей. Обычно она начинается с нарушения недавней памяти и в течение многих лет прогрессирует, затрагивая речь, мышление, ориентацию и способность к самостоятельному проживанию.

Definition

Болезнь Альцгеймера — это прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, определяемое нейропатологически внеклеточными амилоидно-бета бляшками и внутриклеточными нейрофибриллярными клубками гиперфосфорилированного тау, сопровождающееся синаптической и нейрональной потерей, а клинически — амнестическим (или, реже, атипичным) дементным синдромом.

Scope

Эта статья охватывает определяющую нейропатологию болезни Альцгеймера, амилоидную и тау-гипотезы, клинический синдром и его типичные и атипичные проявления, переход к биологическим определениям, основанным на биомаркерах, и эпидемиологию заболевания. Это справочный обзор того, как понимается и классифицируется болезнь Альцгеймера, а не руководство по диагностике или лечению какого-либо конкретного человека.

Core questions

• Как амилоид-бета и тау-патология связаны друг с другом и с симптомами?
• Почему патология часто предшествует клиническим симптомам на много лет?
• Как следует определять заболевание: по клиническому синдрому или биологически по биомаркерам?
• Что объясняет гетерогенность клинических проявлений и темпов прогрессирования?

Key concepts

• Амилоидно-бета бляшки
• Нейрофибриллярные клубки и гиперфосфорилированный тау
• Классификация биомаркеров AT(N)
• Амнестические и атипичные (например, задняя корковая, логопеническая) проявления
• Доклинические, продромальные (легкие когнитивные нарушения) и дементные стадии
• Аллель риска APOE эпсилон-4
• Смешанная патология с цереброваскулярными и другими изменениями

Key theories

Гипотеза амилоидного каскада

Накопление и агрегация амилоида-бета предлагается в качестве раннего, инициирующего события, которое запускает нисходящий каскад, включающий тау-патологию, нейровоспаление, потерю синапсов и нейродегенерацию, хотя точная причинно-следственная последовательность и терапевтические последствия остаются предметом дискуссий.

Биологическое определение по биомаркерам

Рамочная программа исследований NIA-AA предлагает определять болезнь Альцгеймера у живых людей по биомаркерам амилоида, тау и нейродегенерации (система AT(N)), а не только по клиническому синдрому, рассматривая ее как биологический континуум.

Mechanisms

Болезнь Альцгеймера включает агрегацию амилоида-бета во внеклеточные бляшки и гиперфосфорилированного тау во внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, сопровождающуюся синаптической дисфункцией, нейровоспалением и прогрессирующей потерей нейронов, особенно в медиальной височной доле и ассоциативных корковых областях. Тау-патология распространяется по стереотипному топографическому паттерну, который коррелирует с развитием когнитивных дефицитов, в то время как амилоидная нагрузка накапливается раньше и более диффузно. Гипотеза амилоидного каскада рассматривает амилоид как вышестоящий триггер; биомаркерные концепции формализуют раздельный вклад амилоида, тау и нейродегенерации и признают, что смешанные патологии распространены, особенно у пожилых пациентов (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Болезнь Альцгеймера является основной причиной деменции и главной причиной того, что когнитивная оценка, нейровизуализация и все чаще жидкие и визуализирующие биомаркеры используются для характеристики когнитивного снижения. Диагностические рамки различают доклинические, продромальные стадии и стадию деменции, а также признают атипичные проявления. Эта статья объясняет, как концептуализируется и оценивается заболевание; она не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Болезнь Альцгеймера составляет, по оценкам, большинство случаев деменции во всем мире, и ее распространенность резко возрастает с возрастом. Поскольку она тесно связана с возрастом, абсолютное число затронутых людей увеличивается по мере старения населения, что делает ее ведущим и растущим фактором глобального бремени неврологических заболеваний (Scheltens et al., 2021).

History

Алоис Альцгеймер описал клинико-патологические особенности заболевания в 1906-1907 годах у пациентки с прогрессирующей деменцией, бляшками и клубками. В течение двадцатого века заболевание было признано распространенной причиной деменции, а не редким пресенильным состоянием, а идентификация амилоида-бета и тау как молекулярных составляющих бляшек и клубков, наряду с гипотезой амилоидного каскада, переосмыслила его в молекулярных терминах. В последнее время диагностические критерии перешли от чисто клинических определений (McKhann et al., 2011) к биологическим определениям, основанным на биомаркерах (Jack et al., 2018).

Debates

Насколько центральную роль играет амилоид в этиологии и лечении?

Гипотеза амилоидного каскада направляла большую часть исследований и разработок терапевтических средств, но скромные и оспариваемые клинические эффекты вмешательств, направленных на снижение уровня амилоида, поддерживают активные дебаты о сравнительной причинной роли амилоида и тау, а также о наилучших терапевтических мишенях.

Следует ли определять болезнь Альцгеймера биологически или клинически?

Определение заболевания по биомаркерам позволяет выявить его до появления симптомов и уточняет исследования, но поднимает вопросы о том, следует ли называть людей с аномальными биомаркерами, но без симптомов, больными, балансируя между биологической точностью и клиническим значением.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

Болезнь Альцгеймера — это то же самое, что деменция?

Нет. Деменция — это клинический синдром приобретенного, прогрессирующего когнитивного снижения, имеющий множество причин; болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной отдельной причиной этого синдрома, но другие заболевания (сосудистые, лобно-височные, с тельцами Леви и смешанные патологии) также вызывают деменцию.

Каковы характерные изменения в мозге при болезни Альцгеймера?

Двумя определяющими микроскопическими признаками являются внеклеточные амилоидно-бета бляшки и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау, сопровождающиеся синаптической и нейрональной потерей, наиболее выраженной в областях коры, связанных с памятью и ассоциативными функциями.