Локусы количественных признаков экспрессии (eQTL)

Локус количественных признаков экспрессии (eQTL) — это геномная область, обычно отмеченная генетическим вариантом, чьи аллели статистически связаны с уровнем экспрессии одного или нескольких генов. Рассматривая количество транскриптов как количественный фенотип, картирование eQTL связывает геном с транскриптомом и предоставляет механизм, посредством которого некодирующие варианты, включая многие связанные с заболеваниями, могут влиять на биологию, регулируя уровень экспрессии гена.

Definition

Локус количественных признаков экспрессии — это локус, в котором генетическая вариация ассоциирована с вариацией уровня экспрессии гена; картирование eQTL идентифицирует такие локусы путем тестирования статистической ассоциации между генотипом и измеренным количеством транскриптов.

Scope

Эта тема охватывает концепцию и картирование eQTL: различие между локальными (цис) и дистантными (транс) эффектами, регрессию экспрессии на генотип, зависимость от тканей и типов клеток, а также использование eQTL для интерпретации сигналов полногеномного поиска ассоциаций посредством колокализации. Это методологический и концептуальный справочник в области транскриптомики, не содержащий клинических рекомендаций.

Core questions

• Какие генетические варианты ассоциированы с уровнем экспрессии каких генов?
• Действует ли вариант локально на близлежащий ген (цис) или дистально на гены в другом месте (транс)?
• Как эффекты eQTL варьируются в разных тканях и типах клеток?
• Как eQTL могут помочь объяснить функцию связанных с заболеваниями некодирующих вариантов?

Key concepts

• Экспрессия как количественный фенотип
• Цис-eQTL против транс-eQTL
• Тестирование ассоциации генотип-экспрессия
• Тканевая и клеточно-специфическая специфичность
• Аллельный дисбаланс экспрессии
• Колокализация с сигналами GWAS
• Коррекция на множественное тестирование для генов и вариантов

Mechanisms

Картирование eQTL сопоставляет данные генотипа с измерениями транскриптома одних и тех же индивидуумов и для каждого гена проверяет, варьируется ли экспрессия систематически с аллелями в близлежащих или полногеномных вариантах, обычно с помощью регрессии. Варианты, расположенные близко к гену, на который они влияют, называются цис-eQTL и часто действуют, изменяя промоторы, энхансеры или стабильность транскриптов, тогда как транс-eQTL действуют на расстоянии, часто через промежуточные регуляторы, такие как факторы транскрипции. Поскольку регуляторные эффекты часто зависят от контекста, один и тот же вариант может быть eQTL в одной ткани или типе клеток, но не в другом, как показали Димас и коллеги для зависимости от типа клеток и как было картировано в атласе GTEx для многих тканей человека. Когда eQTL совпадает с сигналом ассоциации с заболеванием, анализ колокализации может предполагать, что вариант влияет на признак, регулируя экспрессию этого гена; исследования секвенирования транскриптома и генома, такие как работы Лаппалайнен и коллег, дополнительно связали варианты как с уровнем экспрессии, так и со структурой транскриптов.

Clinical relevance

eQTL играют центральную роль в интерпретации значительной части вариантов, связанных с заболеваниями, которые находятся в некодирующих областях, указывая на гены, регуляцию которых изменяют эти варианты. В качестве справочной темы эта статья объясняет, как устанавливаются и используются в исследованиях связи между генотипом и экспрессией; она не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Справочные ресурсы включают популяционные исследования eQTL (Димас и коллеги; Лаппалайнен и коллеги) и атлас GTEx, которые вместе определяют стандартные подходы к цис/транс-картированию, тканевой специфичности и интеграции с исследованиями ассоциаций. Это методологические справочники, а не клинические рекомендации.

History

Идея рассматривать экспрессию генов как наследуемый количественный признак получила развитие в 2000-х годах, когда полногеномное генотипирование было объединено с профилированием экспрессии для картирования цис- и транс-регуляторных вариантов. Исследования до 2009 года установили зависимость эффектов eQTL от типа клеток и тканей, исследования, основанные на секвенировании, около 2013 года связали варианты как с уровнем экспрессии, так и с использованием изоформ, а затем проект GTEx создал атлас генетических регуляторных эффектов для различных тканей.

Debates

Выявление и репликация транс-eQTL

Цис-eQTL сравнительно легко обнаружить, поскольку эффекты локальны и тестирование ограничено, тогда как транс-eQTL требуют полногеномного тестирования, имеют меньшие эффекты и труднее реплицируются, оставляя полную картину дистальной регуляции неполностью картированной.

Key figures

• Emmanouil Dermitzakis
• Tuuli Lappalainen
• Barbara Stranger

Seminal works

• dimas-2009
• lappalainen-2013
• gtex-2020

Frequently asked questions

В чем разница между цис-eQTL и транс-eQTL?

Цис-eQTL — это вариант, расположенный рядом с геном, на экспрессию которого он влияет, и обычно действует локально, например, на промотор или энхансер. Транс-eQTL влияет на ген, расположенный далеко в геноме, часто косвенно через промежуточный регулятор, такой как фактор транскрипции.

Почему eQTL полезны для интерпретации результатов GWAS?

Многие варианты, связанные с заболеваниями, находятся в некодирующей ДНК и не изменяют белок напрямую. Если такой вариант также является eQTL, он указывает на ген, экспрессию которого он регулирует, предлагая правдоподобный механизм того, как вариант влияет на признак.