Картирование локусов количественных признаков (QTL) и сложных признаков

Определение специфических геномных областей, влияющих на непрерывно варьирующий признак, превращает абстрактную наследуемость количественной генетики в конкретные позиции на карте, используя либо контролируемые скрещивания, либо ассоциации на популяционном уровне.

Definition

Картирование QTL и сложных признаков — это совокупность методов, которые локализуют геномные области или варианты, вносящие вклад в количественный или сложный признак, путем выявления статистической ассоциации между генетическими маркерами и признаком у разных индивидуумов.

Scope

Эта тема охватывает картирование локусов количественных признаков (QTL) в экспериментальных скрещиваниях посредством сцепления между маркерами и значениями признаков, интервальное картирование и LOD-баллы, переход к плотным молекулярным маркерам, полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) в аутбредных популяциях, неравновесие по сцеплению и его роль в ассоциации, а также смешивающий эффект популяционной структуры и способы его контроля. Она рассматривает локализацию локусов, лежащих в основе сложных признаков; статистическое описание самой вариации рассматривается в смежной теме.

Core questions

• Как сцепление между маркером и признаком выявляет локус количественного признака в скрещивании?
• Как полногеномные исследования ассоциаций выявляют варианты, связанные с признаками, в популяциях?
• Почему неравновесие по сцеплению является центральным для ассоциативного картирования?
• Как неучтенная популяционная структура приводит к ложным ассоциациям и как это корректируется?

Key concepts

• Локусы количественных признаков и сцепление маркер-признак
• Интервальное картирование и LOD-баллы
• Полногеномные исследования ассоциаций
• Неравновесие по сцеплению
• Популяционная структура как смешивающий фактор и ее коррекция

Mechanisms

В скрещивании маркер, расположенный рядом с причинным локусом, косегрегирует с признаком, поэтому пик статистического сигнала вдоль хромосомы отмечает QTL; в популяциях историческая рекомбинация оставляет причинные варианты в неравновесии по сцеплению с близлежащими маркерами, что позволяет проводить ассоциативные сканирования, при условии, что общая родословная, коррелирующая как с генотипом, так и с признаком, исключается из модели.

Clinical relevance

Ассоциативное картирование выявило тысячи вариантов, связанных с распространенными человеческими заболеваниями и признаками, что способствует формированию полигенных оценок риска и открытию мишеней для лекарств, в то время как контроль популяционной структуры, формализованный в методах вывода структуры, необходим для предотвращения ложных результатов.

History

Интервальное картирование QTL в экспериментальных скрещиваниях было формализовано около 1989 года, затем плотные карты маркеров позволили достичь более высокого разрешения, а с середины 2000-х годов полногеномные исследования ассоциаций распространили картирование на человеческие популяции; методы вывода и коррекции популяционной структуры, такие как модель Фалуша, Стивенса и Притчарда, сделали эти исследования надежными.

Key figures

• Eric Lander
• Jonathan Pritchard
• Trudy Mackay

Seminal works

• falush2003
• lynchWalsh1998

Frequently asked questions

В чем разница между картированием QTL и полногеномным исследованием ассоциаций?

Картирование QTL обычно использует контролируемые скрещивания, где известные родственники позволяют напрямую отслеживать рекомбинацию, в то время как полногеномное исследование ассоциаций сканирует неродственных индивидуумов в популяции, полагаясь на историческое неравновесие по сцеплению между маркерами и причинными вариантами.

Почему популяционная структура вызывает ложные ассоциации?

Если подгруппы выборки различаются как по происхождению, так и по признаку, любой аллель, который просто оказывается более распространенным в одной подгруппе, будет выглядеть ассоциированным с признаком; коррекция на происхождение устраняет эти ложные сигналы.