Семейная кластеризация и наследуемость

Семейная кластеризация описывает наблюдение, что заболевание встречается чаще среди родственников пораженных людей, чем в общей популяции, а наследуемость количественно определяет, какая часть популяционной вариации риска заболевания может быть отнесена к генетическим различиям. Вместе они являются отправной точкой генетической эпидемиологии: кластеризация сигнализирует о том, что гены могут иметь значение, а наследуемость оценивает, насколько сильно.

Definition

Семейная кластеризация — это тенденция заболевания встречаться чаще среди биологических родственников, чем ожидается случайно, а наследуемость — это доля фенотипической вариации в популяции, которая обусловлена генетической вариацией среди ее членов.

Scope

Тема охватывает методы выявления и измерения агрегации заболеваний в семьях, концепцию и интерпретацию наследуемости, дизайн близнецовых и семейных исследований, используемых для ее оценки, а также распространенные заблуждения, к которым приводят эти оценки. Она представлена как методологический и популяционный предмет, а не как инструмент для прогнозирования заболевания в отдельной семье.

Core questions

• Встречается ли заболевание чаще у родственников пораженных людей, чем в общей популяции?
• Какая часть вариации риска заболевания обусловлена генетическими по сравнению со средовыми различиями?
• Как можно отличить общую семейную среду от общих генов?
• Что означает оценка наследуемости и что она не означает?

Key concepts

• Семейная агрегация
• Наследуемость (в узком и широком смысле)
• Близнецовые исследования (конкордантность монозиготных против дизиготных близнецов)
• Семейные и адоптивные исследования
• Смешивающие факторы общей среды
• Популяционно-специфический характер наследуемости
• Недостающая наследуемость

Mechanisms

Родственники разделяют как гены, так и, часто, среду, поэтому заболевание может кластеризоваться в семьях по любой из этих причин. Генетическая эпидемиология разделяет их, сравнивая родственников, которые различаются по генетическому родству, но в разной степени разделяют среду — наиболее классически путем сопоставления конкордантности между монозиготными близнецами, которые разделяют практически все свои гены, с дизиготными близнецами, которые разделяют около половины. Избыточное сходство однояйцевых близнецов, после учета общей среды, используется для оценки наследуемости. Наследуемость является свойством конкретной популяции в конкретный момент времени и отражает дисперсию, обусловленную генами в условиях данной популяции; она не описывает степень, в которой заболевание любого человека является «генетическим», и не указывает, может ли признак быть изменен вмешательством.

Clinical relevance

Положительный семейный анамнез является признанным маркером повышенного риска многих хронических заболеваний и широко используется при оценке риска. В качестве справочной темы данная статья объясняет, почему заболевания кластеризуются в семьях и как эта кластеризация количественно оценивается; она описывает структуру риска на популяционном уровне и не является основой для индивидуального генетического прогнозирования или консультирования.

Epidemiology

Близнецовые исследования показали умеренно-высокие оценки наследуемости для многих хронических заболеваний, но те же исследования подчеркивают существенную роль ненаследственных факторов: крупные анализы близнецовых когорт из Швеции, Дании и Финляндии приписали большую часть вариаций большинства видов рака экологическим, а не наследственным причинам, при этом все еще выявляя измеримый наследственный компонент для нескольких локализаций.

History

Количественная оценка наследуемости берет начало в количественной генетике начала XX века, которая формализовала разделение фенотипической дисперсии на генетические и средовые компоненты. Близнецовые и семейные исследования были приняты медицинскими исследованиями для изучения хронических заболеваний, а крупные популяционные близнецовые регистры в конце XX века позволили получить надежные оценки наследуемости. Геномная эра затем обострила как концепцию, так и ее заблуждения, поскольку оценки из семейных исследований сравнивались с гораздо меньшей наследственной вариацией, объясняемой непосредственно измеренными генетическими вариантами.

Debates

Что на самом деле говорит нам оценка наследуемости?

Наследуемость часто ошибочно интерпретируется как доля генетического компонента заболевания у индивида или как фиксированная биологическая константа, тогда как это популяционно- и контекстно-специфическое отношение дисперсии, которое может меняться в зависимости от среды и ничего не говорит об изменяемости.

Почему измеренные варианты объясняют так мало от предполагаемой наследуемости?

Разрыв между наследуемостью, выведенной из семейных исследований, и меньшей долей, объясняемой идентифицированными генетическими вариантами — «недостающая наследуемость» — поднимает вопросы о неоткрытых вариантах, допущениях близнецовых моделей и о том, как распределяется наследуемость.

Key figures

• Paul Lichtenstein
• Peter Visscher
• Naomi Wray

Seminal works

• visscher-2008
• lichtenstein-2000
• manolio-2009

Frequently asked questions

Если заболевание имеет высокую наследуемость, означает ли это, что среда не имеет значения?

Нет. Наследуемость описывает долю вариации в конкретной популяции в текущем диапазоне воздействий; высокая оценка может сосуществовать с сильными средовыми эффектами, и изменение среды может изменить как частоту заболевания, так и саму наследуемость.

Как близнецовые исследования отделяют гены от семейной среды?

Они сравнивают конкордантность заболевания между однояйцевыми близнецами, которые разделяют почти все свои гены, и разнояйцевыми близнецами, которые разделяют около половины, при этом оба типа близнецов обычно разделяют схожую среду воспитания; большая конкордантность среди однояйцевых близнецов используется для оценки генетического вклада.