Гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер представляет собой высокоселективный интерфейс между кровотоком и центральной нервной системой, образованный главным образом эндотелиальными клетками капилляров головного мозга, соединенными плотными контактами, и поддерживаемый перицитами и ножками астроцитов. Ограничивая свободное прохождение большинства водорастворимых и крупных молекул и экспрессируя эффлюксные транспортеры, он защищает микросреду мозга, при этом значительно ограничивая количество лекарственных средств, способных достичь центральной нервной системы.

Definition

Гематоэнцефалический барьер — это избирательно проницаемый интерфейс, образованный плотно соединенным эндотелием капилляров головного мозга вместе с перицитами и астроцитами, который регулирует обмен молекул между кровью и внеклеточной жидкостью мозга и ограничивает проникновение многих лекарственных средств в центральную нервную систему.

Scope

Данная тема охватывает структуру и функцию гематоэнцефалического барьера как детерминанты распределения лекарственных средств: клеточные компоненты нейроваскулярной единицы, пути, по которым молекулы проникают или не проникают через барьер, роль эффлюксных транспортеров, таких как P-гликопротеин, и последствия этих особенностей для воздействия лекарственных средств на центральную нервную систему. Барьер рассматривается как фармакокинетическая концепция и не содержит рекомендаций по лечению.

Core questions

• Какие клеточные структуры образуют гематоэнцефалический барьер и обеспечивают его избирательность?
• Какими путями молекулы могут пересекать барьер и какие физико-химические свойства способствуют пересечению?
• Как эффлюксные транспортеры, такие как P-гликопротеин, ограничивают проникновение лекарственных средств в мозг?
• Почему гематоэнцефалический барьер делает доставку лекарственных средств в центральную нервную систему особой фармакокинетической проблемой?

Key concepts

• Плотные контакты
• Нейроваскулярная единица (эндотелий, перициты, астроциты)
• Эффлюксные транспортеры (P-гликопротеин, BCRP)
• Трансцеллюлярный против парацеллюлярного прохождения
• Липофильность и молекулярный размер как детерминанты проникновения
• Транспорт, опосредованный переносчиками и рецепторами
• Проникновение лекарственных средств в ЦНС

Mechanisms

Эндотелиальные клетки капилляров головного мозга герметизированы непрерывными плотными контактами, которые блокируют парацеллюлярную диффузию, открытую в большинстве периферических капилляров, поэтому молекулы должны пересекать барьер трансцеллюлярно. Малые липофильные лекарственные средства могут диффундировать через эндотелиальные мембраны, в то время как полярные питательные вещества зависят от специфических систем транспорта, опосредованного переносчиками или рецепторами. Даже лекарственные средства, которые могут проникать, часто выкачиваются обратно в кровь АТФ-зависимыми эффлюксными транспортерами, прототипом которых является P-гликопротеин, действующий как привратник, снижающий воздействие на мозг. Перициты и ножки астроцитов вместе с эндотелием образуют нейроваскулярную единицу, которая индуцирует и поддерживает эти барьерные свойства.

Clinical relevance

Гематоэнцефалический барьер объясняет, почему многие лекарственные средства достигают незначительной или нулевой терапевтической концентрации в мозге и почему при разработке лекарственных средств для центральной нервной системы необходимо учитывать проникновение через барьер и эффлюкс. Как справочная концепция, он помогает интерпретировать, почему одни агенты действуют центрально, а другие нет; он является описательным и не служит основой для индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Понимание барьера основывается на клеточно-биологических и фармакологических исследованиях, а не на клинических испытаниях; обзоры, синтезирующие структуру барьера, транспорт и эффлюкс, являются стандартной справочной базой.

History

Наблюдения в конце XIX — начале XX веков, согласно которым внутривенные красители окрашивали большинство тканей, но не затрагивали мозг, указывали на существование барьера между кровью и мозгом. Позднее электронная микроскопия локализовала барьер в плотных контактах эндотелия капилляров головного мозга, а с 1990-х годов открытие того, что P-гликопротеин и связанные с ним эффлюксные транспортеры активно исключают лекарственные средства, изменило понимание проникновения лекарственных средств в центральную нервную систему.

Debates

Насколько эффлюкс по сравнению с пассивной проницаемостью определяет проникновение в мозг?

Воздействие на мозг отражает как пассивную диффузию через эндотелиальные мембраны, так и активный эффлюкс обратно в кровь; относительный вес этих факторов для данного лекарственного средства и наилучший способ прогнозирования чистого проникновения остаются активным вопросом моделирования.

Key figures

• N. Joan Abbott
• Alfred Schinkel
• David Begley

Seminal works

• abbott-2006
• abbott-2010
• schinkel-1999

Frequently asked questions

Почему большинство лекарственных средств не могут пересечь гематоэнцефалический барьер?

Плотные контакты герметизируют эндотелий капилляров головного мозга, поэтому молекулы должны проходить через клетки, а не между ними, а эффлюксные транспортеры, такие как P-гликопротеин, выкачивают многие лекарственные средства обратно в кровь, поэтому только малые, липофильные, не являющиеся субстратами молекулы, как правило, легко проникают.

Что такое нейроваскулярная единица?

Это функциональный ансамбль эндотелиальных клеток капилляров головного мозга, перицитов и ножек астроцитов, которые вместе устанавливают и поддерживают избирательную проницаемость барьера.