Критические периоды развития и тератогенез

Тератогенез — это процесс, при котором факторы окружающей среды нарушают пренатальное развитие, приводя к врожденным аномалиям, а концепция критических периодов объясняет, почему эффект таких агентов так сильно зависит от того, на каком этапе гестации они действуют. Вместе они формируют концептуальное ядро тератологии: изучения того, как, когда и почему развитие может быть нарушено.

Definition

Тератоген — это фактор окружающей среды (например, лекарство, химическое вещество, инфекционный организм, нарушение метаболизма матери или физический агент), способный нарушать пренатальное развитие и вызывать врожденные аномалии; критический период — это окно развития, в течение которого формируется данная структура и, следовательно, она максимально восприимчива к такому нарушению.

Scope

Эта статья охватывает принципы тератогенеза — что такое тератоген, как доза, время воздействия и генетическая предрасположенность формируют его эффект — и идею критических или чувствительных периодов, в течение которых определенные системы органов уязвимы. Она рассматривает их как концепции развития и образования и не предоставляет советов по оценке риска воздействия или рекомендаций по ведению отдельных беременностей.

Core questions

• Что делает агент тератогеном и как устанавливается тератогенность?
• Почему одно и то же воздействие вызывает разные эффекты на разных стадиях гестации?
• Как доза и пороговое значение связаны с тератогенным исходом?
• Как генетический фон и воздействие окружающей среды взаимодействуют при тератогенезе?

Key concepts

• Тератоген и тератогенность
• Критический (чувствительный) период
• Зависимость доза-порог
• Принцип «всё или ничего» в раннем развитии
• Генотип-зависимая восприимчивость
• Механизм-специфическое действие тератогенов

Key theories

Принципы тератологии Уилсона

Восприимчивость к тератогенезу зависит от генотипа концептуса и стадии развития на момент воздействия; тератогены действуют через специфические механизмы на развивающиеся клетки и ткани; а проявления аномального развития зависят от дозы, варьируясь от отсутствия эффекта через мальформацию до смерти, что обеспечивает классическую основу для этой области.

Принцип критического периода (времязависимой восприимчивости)

Каждая система органов имеет определенное окно во время органогенеза, когда нарушение вызывает характерные структурные дефекты; воздействие в преорганогенетический период, как правило, носит характер «всё или ничего», в то время как воздействие в фетальный период чаще влияет на рост и функцию, чем на грубую структуру.

Mechanisms

Тератоген вызывает аномалию, вмешиваясь в одну или несколько клеточных и молекулярных программ развития — пролиферацию, миграцию, дифференцировку, сигнализацию, васкуляризацию или программированную клеточную смерть — в уязвимой ткани в уязвимое время. Поскольку органогенез протекает как упорядоченная последовательность, структуры, формирующиеся в момент воздействия, оказываются наиболее затронутыми, поэтому время определяет характер дефекта. Пример с талидомидом иллюстрирует механизм и время воздействия вместе: воздействие в узком окне раннего развития конечностей приводило к характерным дефектам редукции конечностей, что в более поздних работах объяснялось нарушением вновь образующихся кровеносных сосудов в зачатке конечности. Исход также зависит от дозы, при этом существует пороговое значение, ниже которого структурный эффект не обнаруживается, и от генетической восприимчивости концептуса, так что идентичные воздействия могут давать разные результаты.

Clinical relevance

Принципы тератогенеза и критических периодов объясняют, почему гестационное время воздействия является центральным для интерпретации его потенциального значения для развития, и лежат в основе обоснования периконцепционных и ранних превентивных мер во время беременности, обсуждаемых в других источниках. Эта статья носит описательный и образовательный характер; она не классифицирует безопасность конкретных агентов и не предлагает советов по индивидуальным воздействиям.

Epidemiology

Выявленные тератогены составляют лишь небольшую долю всех врожденных аномалий; обзоры человеческих пороков развития приписывают большинство из них генетическим и многофакторным причинам, при этом признанные экологические тератогены объясняют меньшинство случаев. Это распределение лежит в основе осторожности, необходимой при приписывании индивидуальной аномалии конкретному воздействию.

Evidence & guidelines

Данные о тератогенезе получены из экспериментальной тератологии на животных, эпидемиологического надзора за людьми и исторических естественных экспериментов, таких как эпизоды с талидомидом и краснухой. Классический синтез Уилсона сформулировал основные принципы, а современные обзоры обновляют относительные роли экологической и генетической причинности; классификация рисков, специфичных для агентов, рассматривается регулирующими и клиническими источниками, выходящими за рамки этой образовательной статьи.

History

Тератология стала экспериментальной наукой в двадцатом веке. Признание краснушной эмбриопатии в 1940-х годах и, что особенно важно, талидомидная катастрофа начала 1960-х годов показали, что внешние агенты могут вызывать структурные дефекты строго времязависимым образом, что побудило Уилсона формализовать принципы тератогенеза. Десятилетия спустя механистические исследования вновь обратились к талидомиду, чтобы объяснить, как один агент, действующий в узком временном окне, вызывает характерный паттерн дефектов конечностей.

Debates

Насколько уверенно можно приписать индивидуальную аномалию конкретному воздействию?

Поскольку большинство аномалий являются многофакторными, а признанные тератогены объясняют лишь меньшинство случаев, установление причинно-следственной связи для конкретного воздействия при конкретной беременности затруднено и требует согласованности времени, дозы, механизма и эпидемиологической ассоциации, а не только временного совпадения.

Key figures

• James G. Wilson
• Robert L. Brent
• Neil Vargesson
• Thomas W. Sadler

Seminal works

• wilson-1973
• brent-2004
• vargesson-2015

Frequently asked questions

Что такое период развития «всё или ничего»?

В самый ранний период после зачатия, до начала органогенеза, повреждающее воздействие, как правило, либо устраняется, так что развитие продолжается нормально, либо приводит к гибели концептуса, а не к локализованной структурной мальформации.

Каждое ли воздействие тератогена вызывает врожденный дефект?

Нет. Возникновение структурного дефекта зависит от дозы, гестационного времени относительно критического периода пораженной структуры и генетической восприимчивости концептуса, поэтому многие воздействия не приводят к обнаруживаемому структурному эффекту.