Дефекты конечностей и скелетные дисплазии

Дефекты конечностей и скелетные дисплазии — это врожденные аномалии конечностей и скелета, возникающие либо в результате нарушений паттернинга, формирующего конечность из почки конечности, либо в результате генетических нарушений формирования хрящевой и костной ткани. Они варьируются от локализованных редукционных дефектов до генерализованных нарушений роста скелета, таких как хондродисплазии.

Definition

Врожденные дефекты конечностей — это структурные аномалии формирования конечностей, включая редукционные дефекты, дупликации и сращения, возникающие в результате нарушения паттернинга почки конечности, тогда как скелетные дисплазии представляют собой большую группу преимущественно генетических нарушений развития, роста и поддержания хрящевой и костной ткани, затрагивающих скелет в целом.

Scope

Эта статья охватывает эмбриологический паттернинг конечности и ее три основные оси, классификацию врожденных дефицитов конечностей и широкую категорию скелетных дисплазий как генерализованных нарушений костной и хрящевой ткани. Это справочный и образовательный материал по происхождению развития, классификации и эпидемиологии, а не источник диагностических протоколов или рекомендаций по лечению.

Core questions

• Как формируется развивающаяся конечность по трем осям, и как это объясняет мальформации конечностей?
• Как анатомически и этиологически классифицируются врожденные дефициты конечностей?
• Что отличает локализованный редукционный дефект конечности от генерализованной скелетной дисплазии?
• Как тератогены, такие как талидомид, вызывают дефекты конечностей в зависимости от времени?

Key concepts

• Почка конечности и апикальный эктодермальный гребень
• Зона поляризующей активности и сигнализация Sonic hedgehog
• Проксимодистальная, переднезадняя и дорсовентральная оси
• Редукционные дефекты и дефициты конечностей
• Сосудистые нарушения как причина дефектов конечностей
• Скелетные дисплазии (остеохондродисплазии)
• Анатомическая и этиологическая классификация

Key theories

Трехосевая сигнальная модель паттернинга конечности

Почка конечности формируется по проксимодистальной оси апикальным эктодермальным гребнем, по переднезадней оси зоной поляризующей активности и ее сигналом Sonic hedgehog, а по дорсовентральной оси эктодермой; нарушение данного сигнального центра приводит к характерным дефектам паттернинга, таким как редукции или дупликации пальцев.

Mechanisms

Конечность развивается из почки конечности, рост и паттернинг которой регулируются сигнальными центрами: апикальный эктодермальный гребень поддерживает проксимодистальный рост, зона поляризующей активности формирует переднезаднюю (от большого пальца до мизинца) ось посредством сигнального пути Sonic hedgehog, а эктодерма устанавливает дорсовентральную идентичность. Скоординированная пролиферация, запрограммированная клеточная смерть (которая разделяет пальцы) и дифференцировка скелета затем формируют окончательную конечность. Нарушение этих процессов приводит к дефектам паттернинга, тогда как разрушение уже сформированных структур — например, из-за сосудистых нарушений — приводит к дефицитам конечностей другого механистического класса. Эпизод с талидомидом иллюстрирует тератогенные дефекты конечностей, возникающие в узком окне развития. Скелетные дисплазии, напротив, являются преимущественно генетическими нарушениями биологии хрящевой и костной ткани, которые затрагивают скелет в целом, а не единичное событие паттернинга.

Clinical relevance

Различие между мальформациями паттернинга, нарушениями и генерализованными скелетными дисплазиями проясняет, почему некоторые аномалии конечностей локализованы, а другие отражают системное скелетное расстройство, что отражается в классификации этих состояний. Эта статья описывает происхождение развития, классификацию и эпидемиологию для образовательных целей; она не предоставляет диагностических критериев или рекомендаций по лечению.

Epidemiology

Врожденные дефициты конечностей относительно редки; популяционные исследования показали общую распространенность порядка 0,8 на 1000 рождений и классифицировали случаи по анатомии и предполагаемой причине, при этом сосудистые нарушения являются одними из наиболее частых идентифицируемых механизмов. Скелетные дисплазии по отдельности редки, но в совокупности многочисленны, охватывая несколько сотен признанных расстройств в международных нозологиях.

Evidence & guidelines

Основа развития опирается на экспериментальную эмбриологию паттернинга конечностей, рассмотренную Тиклом, в то время как популяционные исследования, такие как исследование Голда и его коллег, предоставляют анатомическую и этиологическую классификацию дефицитов конечностей. Скелетные дисплазии систематизированы посредством международной нозологии и обзорных синтезов, таких как работы Кракова и Римоина, а литература по талидомиду документирует тератогенные дефекты конечностей. Клиническое ведение, специфичное для конкретного состояния, выходит за рамки этой образовательной статьи.

History

Экспериментальное изучение почки конечности цыпленка на протяжении двадцатого века выявило апикальный эктодермальный гребень и зону поляризующей активности и установило сигнальную логику паттернинга конечности, позже связанную с Sonic hedgehog и рассмотренную Тиклом. Параллельно клиническая генетика создала международные нозологии для скелетных дисплазий, синтезированные Краковом и Римоином, в то время как талидомидная катастрофа 1960-х годов остается определяющим примером тератогенно-индуцированной мальформации конечностей.

Debates

Как следует классифицировать врожденные дефициты конечностей?

Классификация может быть организована по анатомии (отсутствующие или деформированные структуры) или по предполагаемой причине (например, мальформация против сосудистого нарушения), и исследования по надзору показывают, что объединение обеих перспектив, хотя и информативное, оставляет значительную долю случаев с неопределенным механизмом.

Key figures

• Cheryll Tickle
• Lewis B. Holmes
• Deborah Krakow
• David L. Rimoin
• Neil Vargesson

Seminal works

• tickle-2005
• gold-2011
• krakow-rimoin-2010

Frequently asked questions

В чем разница между редукционным дефектом конечности и скелетной дисплазией?

Редукционный дефект конечности — это локализованная аномалия, при которой часть конечности не формируется или теряется во время развития, тогда как скелетная дисплазия обычно является генетическим нарушением биологии хрящевой и костной ткани, которое затрагивает скелет в целом, изменяя рост и форму костей по всему телу.

Как талидомид вызывал дефекты конечностей?

Прием талидомида в узком окне раннего развития конечностей приводил к характерным редукционным дефектам конечностей; более поздние механистические исследования приписали это нарушению вновь образующихся кровеносных сосудов в развивающейся конечности, что иллюстрирует, как время определяет эффект тератогена.