Аутофагия и макроаутофагия

Аутофагия — это консервативный катаболический процесс, при котором клетка изолирует свои собственные цитоплазматические компоненты — поврежденные органеллы, белковые агрегаты и основную часть цитозоля — и доставляет их в лизосомы для деградации и переработки. Макроаутофагия, основная и наиболее изученная форма, поглощает груз в двухмембранной аутофагосоме, которая сливается с лизосомой. Являясь адаптивным ответом на дефицит питательных веществ и механизмом контроля качества, аутофагия способствует выживанию клеток, но она также пересекается с путями клеточной гибели и заболеваниями.

Definition

Аутофагия — это лизосомозависимый катаболический процесс, посредством которого клетки деградируют и перерабатывают свои собственные компоненты; при макроаутофагии цитоплазматический груз заключается в двухмембранную аутофагосому, которая сливается с лизосомой для деградации.

Scope

Эта тема охватывает этапы макроаутофагии (индукция, нуклеация, образование аутофагосом и лизосомальное слияние), метаболические сигналы, которые ее регулируют (в частности, mTOR и AMPK), ее роль в клеточном «домашнем хозяйстве» и выживании в условиях стресса, а также ее отношение к старению и болезням. В ней проводится различие между преобладающей функцией выживания аутофагии и ее более обсуждаемой ролью в гибели клеток, что связывает ее с темами апоптоза и некроза.

Core questions

• Как образуется аутофагосома и доставляется в лизосому?
• Какие питательные и энергетические сигналы включают и выключают аутофагию?
• Как аутофагия служит механизмом контроля качества и выживания?
• Когда аутофагия поддерживает выживание клеток, а когда способствует их гибели?

Key concepts

• Макроаутофагия
• Аутофагосома и аутолизосома
• Гены ATG (связанные с аутофагией)
• Сигнализация mTOR
• Чувствительность к энергии AMPK
• Селективная аутофагия (например, митофагия)
• Цитопротективная против цитотоксической аутофагии

Mechanisms

Макроаутофагия протекает поэтапно: изолирующая мембрана (фагофор) нуклеируется, удлиняется и замыкается вокруг груза, образуя двухмембранную аутофагосому, которая затем сливается с лизосомой, образуя аутолизосому, где содержимое деградирует, а строительные блоки перерабатываются. Процесс регулируется белками, связанными с аутофагией (ATG), и настраивается в зависимости от статуса питательных веществ и энергии: комплекс mTOR подавляет аутофагию при избытке питательных веществ, в то время как датчик энергии AMPK активирует ее при энергетическом стрессе, поэтому голодание или стресс вызывают скоординированное усиление самопереваривания. Селективные формы нацелены на специфический груз, такой как поврежденные митохондрии (митофагия), обеспечивая контроль качества. Очищая агрегаты и дисфункциональные органеллы и высвобождая питательные вещества, аутофагия, как правило, способствует выживанию, но чрезмерная или нарушенная аутофагия также может сопровождать или способствовать гибели клеток.

Clinical relevance

Аутофагия вовлечена в широкий спектр состояний, включая нейродегенеративные заболевания, при которых нарушение клиренса белковых агрегатов способствует патологии, инфекции и иммунитет, а также рак, где она может быть как защитной, так и поддерживающей опухолевые клетки в зависимости от контекста. Она также связана со старением. Эта статья описывает механизмы для справки и не содержит диагностических критериев или рекомендаций по лечению.

Evidence & guidelines

Понимание аутофагии основано на молекулярной генетике и клеточной биологии, обобщенных в крупных обзорах; идентификация генов ATG и анализ пути были отмечены Нобелевской премией по физиологии или медицине 2016 года, присужденной Ёсинори Осуми.

History

Лизосомальная деградация клеточного содержимого была впервые описана Кристианом де Дювом, который ввел термин «аутофагия» в 1960-х годах. Молекулярный механизм оставался неясным до тех пор, пока генетические скрининги дрожжей Ёсинори Осуми в 1990-х годах не идентифицировали гены, связанные с аутофагией (ATG), работа, которая была отмечена Нобелевской премией 2016 года и открыла область для изучения роли аутофагии в развитии, иммунитете, нейродегенерации, раке и старении.

Debates

Убивает ли аутофагия клетки или защищает их?

Аутофагия является преимущественно механизмом выживания, но в некоторых условиях интенсивная аутофагическая активность сопровождает умирающие клетки, что поднимает нерешенный вопрос о том, является ли «аутофагическая клеточная смерть» подлинным путем гибели или главным образом неудачной попыткой выживания.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Beth Levine
• Daniel Klionsky
• Guido Kroemer
• Noboru Mizushima

Seminal works

• mizushima-2008
• levine-kroemer-2008
• dikic-elazar-2018

Frequently asked questions

В чем разница между аутофагией и апоптозом?

Апоптоз — это регулируемая программа клеточной гибели, которая разрушает клетку, тогда как аутофагия — это в первую очередь катаболический процесс переработки, который помогает клеткам выживать в условиях стресса; эти два пути взаимосвязаны и могут влиять друг на друга, но аутофагия по умолчанию не является механизмом гибели.

Что означает макроаутофагия в отличие от аутофагии в целом?

Аутофагия — это общий термин для нескольких путей лизосомальной самодеградации; макроаутофагия является основной формой, при которой двухмембранная аутофагосома поглощает груз и доставляет его в лизосому, в отличие от микроаутофагии и шаперон-опосредованной аутофагии.