Механизмы действия и селективность антипротозойных препаратов

Антипротозойные средства — это препараты, используемые против одноклеточных паразитов, таких как Plasmodium (малярия), Leishmania, трипаносомы, Entamoeba и Giardia. Поскольку простейшие являются эукариотами, биохимия которых напоминает биохимию хозяина, достижение селективной токсичности представляет собой сложную задачу. Многие антипротозойные препараты используют необычный метаболизм паразитов, активацию пролекарств, происходящую только внутри паразита, или мишени, уникальные для жизненного цикла конкретного паразита.

Definition

Антипротозойные средства — это препараты, которые действуют против патогенных простейших, воздействуя на специфические для паразита метаболические пути, избирательно активируясь внутри паразита или используя стадии и структуры паразита, отличающиеся от клеток хозяина, тем самым достигая токсичности, щадящей хозяина.

Scope

Эта тема охватывает механизмы действия основных групп антипротозойных препаратов, молекулярные основы их селективности в отношении простейших по сравнению с клетками хозяина, а также основные пути развития лекарственной устойчивости у простейших. Это образовательный справочник, который не содержит рекомендаций по лечению или дозированию.

Core questions

• Какие молекулярные мишени и пути используют антипротозойные препараты?
• Как противомалярийные препараты действуют на паразита на стадии эритроцитов и как достигается селективность?
• Как активация пролекарств и специфический для паразита метаболизм создают селективную токсичность?
• Какие механизмы лежат в основе устойчивости при малярии, лейшманиозе и трипаносомозе?

Key concepts

• Детоксикация гема как мишень для противомалярийных препаратов
• Активация артемизинина гемовым железом
• Ингибирование синтеза фолата паразита антифолатами
• Активация нитрогетероциклических пролекарств внутри паразита
• Селективная токсичность у эукариотического паразита
• Устойчивость к антипротозойным препаратам (например, K13, изменения транспортеров)

Mechanisms

Механизмы действия антипротозойных препаратов варьируются в зависимости от паразита. При малярии паразиты на стадии эритроцитов переваривают гемоглобин хозяина и должны детоксифицировать высвободившийся гем; хинолиновые противомалярийные препараты препятствуют этой детоксикации, в то время как артемизинины активируются гемовым железом в реактивные промежуточные соединения, которые алкилируют белки и липиды паразита. Антифолатные противомалярийные препараты блокируют собственный синтез фолата у паразита — путь, который хозяин получает из пищи, что обеспечивает селективность. Против амеб, лямблий и трипаносом нитрогетероциклические пролекарства, такие как нитроимидазолы, восстанавливаются до реактивных форм преимущественно в условиях низкой окислительно-восстановительной среды анаэробных или микроаэрофильных паразитов, повреждая их ДНК. Селективность в целом основана на специфических для паразита путях, ограниченной для паразита активации пролекарств и дифференциальном поглощении лекарств. Устойчивость возникает в результате мутации мишени (например, изменения kelch13 у Plasmodium falciparum, лежащие в основе устойчивости к артемизинину), изменения транспорта лекарств и метаболической адаптации.

Clinical relevance

Антипротозойные препараты лежат в основе глобальных мер по борьбе с малярией и забытыми болезнями, включая лейшманиоз и трипаносомозы, поэтому их механизмы действия определяют оценку эффективности, стратегии комбинированной терапии и надзор за резистентностью. Эта статья описывает действие антипротозойных препаратов в общих образовательных целях и не является основой для диагностики, выбора лекарств или дозирования для какого-либо конкретного человека.

Epidemiology

Малярия остается одним из самых тяжелых паразитарных заболеваний в мире, и борьба с ней в значительной степени зависит от комбинированной терапии на основе артемизинина; распространение частичной устойчивости к артемизинину у Plasmodium falciparum вызывает серьезную озабоченность. Лейшманиоз и трипаносомозы создают значительную нагрузку в тропических регионах, где ограниченные возможности лечения и растущая резистентность усложняют терапию.

History

Антипротозойная химиотерапия началась с хинина из коры хинного дерева и развивалась благодаря синтетическим хинолинам, таким как хлорохин, в середине XX века. Повторное открытие артемизинина в традиционной китайской медицине, отмеченное Нобелевской премией 2015 года, изменило лечение малярии по мере распространения устойчивости к хлорохину. Последующее выявление маркера kelch13 для устойчивости к артемизинину ознаменовало переход к молекулярному надзору за устойчивостью к антипротозойным препаратам.

Debates

Как следует сдерживать частичную устойчивость к артемизинину?

Появление медленно элиминирующихся мутантных штаммов Plasmodium falciparum с мутацией в гене kelch13 вызывает дискуссии о дизайне комбинированной терапии, внедрении новых препаратов-партнеров и интенсивности надзора, необходимого для поддержания эффективности терапии на основе артемизинина.

Key figures

• Tu Youyou
• Nicholas J. White
• Arjen M. Dondorp
• Michael P. Barrett

Seminal works

• white-2014
• ariey-2014

Frequently asked questions

Почему селективную токсичность труднее достичь против простейших, чем против бактерий?

Простейшие являются эукариотами, клеточный аппарат которых очень похож на аппарат человека-хозяина, поэтому существует меньше уникальных для паразита мишеней, и препараты должны полагаться на более тонкие различия в метаболизме, активации пролекарств или поглощении лекарств.

Как артемизинины действуют против малярийных паразитов?

Их пероксидный мостик активируется железом из гема в паразите на стадии эритроцитов, генерируя реактивные промежуточные соединения, которые повреждают белки и мембраны паразита, поэтому препараты наиболее активны там, где происходит переваривание гемоглобина.