Механизмы действия и избирательность антигельминтных препаратов

Антигельминтные препараты — это лекарственные средства, которые убивают или изгоняют паразитических червей (гельминтов). Большинство из них действуют на нервно-мышечную систему червя или на структурные белки, используя молекулярные особенности физиологии нематод, трематод или цестод, которые отличаются от таковых у хозяина. Их избирательность зависит от этих различий и от того факта, что многие из этих препаратов плохо всасываются, поэтому они действуют преимущественно в кишечнике, где обитают кишечные черви.

Definition

Антигельминтные препараты — это средства, которые действуют против гельминтов, нарушая специфическую для червей нервно-мышечную передачу сигналов, структурные белки или метаболизм, тем самым парализуя, истощая или убивая паразита, при этом щадя хозяина за счет молекулярной избирательности или ограниченного воздействия на хозяина.

Scope

Эта тема охватывает механизмы действия основных классов антигельминтных препаратов, основу их избирательной токсичности в отношении червей и молекулярные изменения, которые приводят к развитию антигельминтной резистентности. Она рассматривает антигельминтные препараты как фармакологический и паразитологический справочный предмет и не содержит рекомендаций по дозированию или лечению.

Core questions

• На какие молекулярные мишени действуют основные классы антигельминтных препаратов?
• Как достигается избирательная токсичность в отношении червей?
• Какие молекулярные изменения обусловливают антигельминтную резистентность?
• Почему ограниченное всасывание препарата способствует безопасности в отношении кишечных червей?

Key concepts

• Бензимидазолы и связывание бета-тубулина паразитов
• Макроциклические лактоны и глутамат-зависимые хлоридные каналы
• Холинергические агонисты (тетрагидропиримидины, имидазотиазолы)
• Празиквантел и нарушение кальциевых каналов у сосальщиков и ленточных червей
• Избирательная токсичность за счет расхождения мишеней и ограниченного всасывания
• Механизмы антигельминтной резистентности

Mechanisms

Основные классы антигельминтных препаратов действуют на различные мишени. Бензимидазолы связываются с бета-тубулином и ингибируют полимеризацию микротрубочек, нарушая поглощение питательных веществ и деление клеток у червя; избирательность возникает потому, что бета-тубулин паразита связывает препарат гораздо активнее, чем тубулин млекопитающих. Макроциклические лактоны (авермектины и мильбемицины) открывают глутамат-зависимые хлоридные каналы, которые присутствуют в нервах и мышцах нематод и членистоногих, но отсутствуют у млекопитающих, вызывая вялый паралич; их исключение из центральной нервной системы млекопитающих гематоэнцефалическим барьером повышает избирательность. Холинергические агонисты, такие как тетрагидропиримидины и имидазотиазолы, стимулируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в нервно-мышечном соединении, вызывая спастический паралич. Празиквантел нарушает гомеостаз кальция в тегументе сосальщиков и ленточных червей, вызывая сокращение и повреждение тегумента. Резистентность возникает в результате мутации мишени (например, в бета-тубулине или субъединицах каналов), изменения оттока препарата или изменения экспрессии рецепторов.

Clinical relevance

Антигельминтные препараты являются основой программ по борьбе с гельминтозами, передающимися через почву, шистосомозом и филяриатозами, а понимание их механизмов лежит в основе оценки эффективности и мониторинга резистентности. Эта статья объясняет, как антигельминтные препараты действуют в общих чертах, и не является руководством по выбору, комбинированию или дозированию этих препаратов для любого пациента.

Epidemiology

Гельминты, передающиеся через почву, и шистосомы инфицируют сотни миллионов людей, в основном в странах с низким уровнем дохода в тропических регионах, и контролируются в основном путем периодического массового применения небольшого числа антигельминтных препаратов. Ограниченный арсенал лекарственных средств делает любое появление резистентности к антигельминтным препаратам у человека, уже широко распространенной у ветеринарных гельминтов, серьезной проблемой для контроля.

History

Современные антигельминтные препараты появились в результате открытий двадцатого века: бензимидазол тиабендазол в 1960-х годах, левамизол и пирантел как холинергические агенты, авермектины из почвенного актиномицета в конце 1970-х годов и празиквантел для сосальщиков и ленточных червей. Открытие авермектина и его производного ивермектина было позднее отмечено Нобелевской премией по физиологии или медицине 2015 года. Ветеринарный опыт показал, что резистентность возникает после длительного применения, предвещая обеспокоенность в отношении программ для человека.

Debates

Насколько реальна угроза антигельминтной резистентности у гельминтов человека?

Резистентность хорошо задокументирована у паразитов домашнего скота, но ее масштабы у гельминтов человека, передающихся через почву, труднее измерить; эксперты обсуждают, насколько тщательно следует контролировать массовое применение лекарств и не является ли снижение эффективности уже сигналом резистентности.

Key figures

• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Roger K. Prichard
• Adrian J. Wolstenholme

Seminal works

• geary-2010
• wolstenholme-2004

Frequently asked questions

Почему бензимидазолы относительно безопасны для хозяина?

Они связывают бета-тубулин червя со значительно более высоким сродством, чем тубулин млекопитающих, и некоторые из них плохо всасываются из кишечника, поэтому они концентрируются там, где обитают кишечные черви, щадя при этом клетки хозяина.

Как ивермектин и родственные препараты парализуют червей?

Они открывают глутамат-зависимые хлоридные каналы, обнаруженные в нервах и мышцах нематод и членистоногих, но не у млекопитающих, что приводит к расслаблению мышц червя и параличу, от которого он не может оправиться.