Аллостерическая регуляция

Аллостерическая регуляция — это контроль активности фермента молекулой, которая связывается с участком, отличным от активного центра. Связывание этого эффектора изменяет форму фермента и, следовательно, его каталитическую активность, позволяя метаболическим путям быстро реагировать на сигналы, такие как накопление конечного продукта. Аллостерия является одним из самых быстрых и распространенных способов настройки метаболизма клетками.

Definition

Аллостерическая регуляция — это модуляция каталитической активности фермента путем связывания молекулы-эффектора с участком, отличным от активного центра, что изменяет конформацию фермента и, таким образом, его сродство к субстрату или скорость катализа.

Scope

Эта статья охватывает определение аллостерических центров и эффекторов, кооперативное связывание в мультисубъединичных ферментах, две классические количественные модели (согласованная и последовательная) и ингибирование по принципу обратной связи как каноническую биологическую роль. Она рассматривает аллостерию как тему энзимологии и не содержит клинических или фармакологических рекомендаций.

Core questions

• Как связывание в одном участке может изменить активность в удаленном активном центре?
• Почему многие регулируемые ферменты демонстрируют сигмовидную, а не гиперболическую кинетику?
• Как согласованная и последовательная модели по-разному объясняют кооперативность?
• Как ингибирование по принципу обратной связи использует аллостерию для поддержания баланса метаболических путей?

Key concepts

• Аллостерический центр против активного центра
• Аллостерические эффекторы (активаторы и ингибиторы)
• Кооперативность и сигмовидная кинетика
• Напряженное (T) и расслабленное (R) состояния
• Гомотропные и гетеротропные эффекты
• Ингибирование по принципу обратной связи (конечным продуктом)

Key theories

Согласованная (MWC) модель

Моно, Уаймен и Шанжё предположили, что симметричный олигомер переключает все субъединицы вместе между напряженным (низкое сродство) и расслабленным (высокое сродство) состояниями, при этом эффекторы смещают существующее равновесие между двумя состояниями.

Последовательная (KNF) модель

Кошланд, Немети и Филмер предположили, что связывание лиганда индуцирует конформационное изменение в одной субъединице, которое постепенно изменяет соседние субъединицы, допуская промежуточные состояния и градуированную форму кооперативности.

Mechanisms

Аллостерический фермент имеет один или несколько регуляторных центров, отличных от его каталитического центра. Когда эффектор связывается с регуляторным центром, он стабилизирует определенную конформацию белка, смещая баланс между состояниями с более высокой и более низкой активностью и тем самым изменяя легкость связывания субстрата или его превращения. В мультисубъединичных ферментах эта связь приводит к кооперативности, так что связывание субстрата с одной субъединицей влияет на другие, и кривая зависимости скорости от концентрации субстрата становится сигмовидной. Используются два предельных описания: согласованная модель, в которой все субъединицы изменяют состояние вместе вокруг одного равновесия, и последовательная модель, в которой связывание вызывает поэтапные изменения, допускающие смешанные состояния. В биологическом плане аллостерия лежит в основе ингибирования по принципу обратной связи, когда конечный продукт пути связывается с ранним ферментом и замедляет собственное производство, и позволяет сенсорам, таким как АМФ-активируемая протеинкиназа, реагировать на энергетическое состояние клетки.

Clinical relevance

Аллостерические механизмы лежат в основе большей части метаболической регуляции и используются аллостерическими препаратами, поэтому эта концепция является основополагающей для понимания биохимии в медицине. Эта статья объясняет молекулярную логику аллостерии для справки и не является основанием для принятия решений о диагностике или лечении.

History

Концепция аллостерии была сформулирована в начале 1960-х годов для объяснения того, почему некоторые регулируемые ферменты не подчинялись простой кинетике Михаэлиса-Ментен и могли ингибироваться молекулами, структурно не связанными с их субстратами. Согласованная модель Моно, Уаймена и Шанжё 1965 года придала этой идее количественную форму, а последовательная модель Кошланда, Немети и Филмера 1966 года предложила альтернативное объяснение кооперативности. С тех пор эти две модели стали основой десятилетий исследований регулируемых ферментов и остаются ориентирами в энзимологии.

Debates

Согласованные против последовательных моделей кооперативности

Модели MWC и KNF делают разные предположения о том, как субъединицы изменяют конформацию; реальные ферменты часто демонстрируют поведение, промежуточное между этими двумя, и вопрос о том, какая модель лучше всего описывает данный фермент, остается классическим предметом анализа.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod-1965
• koshland-1966

Frequently asked questions

В чем разница между аллостерическим центром и активным центром?

Активный центр — это место, где происходит катализ; аллостерический центр — это отдельное место, где связывается регуляторная молекула, чтобы изменить форму фермента и, таким образом, его активность.

Почему аллостерические ферменты часто дают сигмовидную (S-образную) кривую активности?

Поскольку связывание с одной субъединицей кооперативно влияет на другие, фермент более резко переключается от низкой к высокой активности в узком диапазоне концентрации субстрата или эффектора.