Аддитивные и супрааддитивные эффекты

Аддитивный эффект является эталоном отсутствия взаимодействия: комбинированный эффект двух препаратов в точности соответствует тому, что предсказывают их индивидуальные вклады. Супрааддитивный эффект превышает это предсказание. Поскольку «аддитивный» является предсказанием, а не единственным наблюдаемым числом, определение аддитивности требует эталонной модели, и две классические модели, аддитивность дозы по Лове (Loewe dose-additivity) и независимость по Блиссу (Bliss independence), могут давать разные базовые значения.

Definition

Аддитивный эффект — это комбинированный эффект препарата, равный тому, который предсказывается эталонной моделью отсутствия взаимодействия на основе индивидуальных эффектов препаратов; супрааддитивный эффект — это эффект, который превышает это предсказание, указывая на синергизм в рамках выбранной модели.

Scope

Эта тема охватывает значение аддитивности и супрааддитивности, две основные эталонные модели, которые определяют аддитивную базовую линию (аддитивность по Лове и независимость по Блиссу), а также то, как наблюдаемые комбинации сравниваются с этой базовой линией с использованием изоблограммы, индекса взаимодействия и индекса комбинации. Это справочник по количественной фармакологии, и он не затрагивает конкретные терапевтические комбинации или дозы.

Core questions

• Что означает «аддитивный» и почему это требует эталонной модели?
• Чем отличаются аддитивность дозы по Лове и независимость по Блиссу?
• Когда аддитивность дозы является подходящей базовой линией?
• Как обнаруживается и измеряется супрааддитивное (синергетическое) отклонение?
• Что указывает значение индекса взаимодействия?

Key concepts

• Аддитивность как базовая линия отсутствия взаимодействия
• Аддитивность дозы по Лове
• Независимость по Блиссу
• Линия аддитивности
• Индекс взаимодействия
• Супрааддитивность (синергизм) против инфрааддитивности
• Зависимость от эталонной модели

Key theories

Аддитивность дозы по Лове

Рассматривает два препарата как разведения друг друга, имеющие общий механизм; аддитивность — это линия, соединяющая равноэффективные дозы каждого препарата по отдельности, а индекс взаимодействия измеряет отклонение от нее.

Независимость по Блиссу

Рассматривает препараты как действующие независимо на один и тот же результат, поэтому ожидаемый комбинированный фракционный эффект рассчитывается на основе вероятностной независимости; отклонения определяют синергизм или антагонизм при этом предположении.

Mechanisms

Аддитивность — это предсказание, генерируемое эталонной моделью, которое затем сравнивается с наблюдаемым комбинированным эффектом. При аддитивности дозы по Лове предполагается, что два препарата действуют так, как если бы они были одним и тем же агентом с разной эффективностью; комбинация является аддитивной, если для достижения заданного эффекта используются дозы, лежащие точно на изоболе, соединяющей равноэффективные дозы каждого препарата. Индекс взаимодействия Таллариды выражает, насколько наблюдаемая комбинация отклоняется от этой линии, при этом значения ниже единицы указывают на супрааддитивность. При независимости по Блиссу предполагается, что препараты действуют независимо, и ожидаемый комбинированный эффект следует из умножения их неэффективных фракций. Выбор модели имеет значение, потому что одни и те же данные могут быть аддитивными по одной модели и супрааддитивными по другой; аддитивность по Лове обычно является подходящей базовой линией, когда препараты имеют общий механизм действия.

Clinical relevance

Различение просто аддитивной комбинации от истинно супрааддитивной лежит в основе интерпретации данных о комбинациях, включая данные об усиленных терапевтических или побочных эффектах. Эта статья является концептуальным справочником для такого различения и не содержит рекомендаций по комбинациям, дозировкам или лечению.

Evidence & guidelines

Подтверждающие данные являются методологическими: работы Таллариды по индексу взаимодействия и изоболам (2002, 2011, 2012) и концепция индекса комбинации Чоу (2006) определяют, как специфицируется аддитивность и как количественно оцениваются супрааддитивные отклонения. Это аналитические справочные методы, а не клинические рекомендации.

History

Изоболографическая концепция аддитивности дозы Лове и критерий независимости Блисса, оба сформулированные в первой половине двадцатого века, предоставили два устойчивых определения аддитивной базовой линии. Талларида позже придал индексу взаимодействия статистическое обоснование, а подход медианного эффекта Чоу и Талалая включил аддитивность в рамки индекса комбинации, охватывающего кривую доза-реакция.

Debates

Какая эталонная модель определяет «аддитивный»?

Аддитивность дозы по Лове и независимость по Блиссу основываются на разных предположениях (общий или независимый механизм) и могут классифицировать одну и ту же комбинацию по-разному; не существует единой универсально правильной базовой линии, поэтому выбор модели должен быть обоснован.

Key figures

• Sigmund Loewe
• C. I. Bliss
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou

Seminal works

• chou-2006
• tallarida-2002
• tallarida-2012

Frequently asked questions

Означает ли «аддитивный» то же самое, что «отсутствие взаимодействия»?

Да, в техническом смысле: аддитивный эффект — это эффект, предсказываемый, когда препараты не взаимодействуют в месте действия. То, считается ли комбинация аддитивной, зависит от того, какая эталонная модель отсутствия взаимодействия применяется.

Почему два аналитика могут не соглашаться относительно того, является ли комбинация синергетической?

Потому что синергизм определяется относительно аддитивной базовой линии, а модели Лове и Блисса могут давать разные базовые линии. Комбинация, которая является супрааддитивной по одной модели, может быть аддитивной по другой.